Progesterona

Qué es la progesterona

La progesterona es una hormona sexual esteroide, sintetizada a partir del colesterol por una serie de pasos enzimáticos. En la mujer es la hormona dominante de la segunda mitad del ciclo menstrual —la fase lútea— y se eleva de manera espectacular durante el embarazo, hasta multiplicarse por diez o quince respecto a los niveles del ciclo no gestante. En el varón se produce en cantidades muy pequeñas, principalmente como intermediario de la síntesis de andrógenos suprarrenales y testiculares, sin que parezca tener un papel funcional propio destacable. El conjunto de moléculas con su estructura química y actividad biológica análoga constituye el grupo farmacológico de los progestágenos, que incluye también análogos sintéticos como el acetato de medroxiprogesterona.

El nombre del compuesto es etimológicamente transparente. "Pro-" procede del latín y significa "a favor de"; "gestación" tiene su origen en el verbo latino gestare, "llevar consigo", aplicado desde antiguo al embrión que la madre lleva en el útero; y la terminación "-sterona" identifica el compuesto como hormona esteroide, por analogía con la testosterona y la corticosterona. La denominación, en suma, se traduce como "hormona esteroide pro-gestacional", y fue acordada en una reunión celebrada en Londres en agosto de 1935 entre los grupos de investigación —americano, alemán y suizo— que habían aislado la molécula el año anterior.

Estructura química y biosíntesis a partir del colesterol

La ruta esteroidogénica que conduce a la progesterona arranca, en todos los tejidos esteroidogénicos del organismo, en la membrana mitocondrial interna. El colesterol llega allí gracias a la proteína StAR (steroidogenic acute regulatory protein) y se convierte en pregnenolona por la enzima de escisión de cadena lateral CYP11A1, que pierde seis átomos de carbono en un único paso. La pregnenolona, ya un esteroide de 21 carbonos, atraviesa la membrana mitocondrial y, en el retículo endoplasmático liso, la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) la oxida y la isomeriza dando progesterona. Estos dos pasos están conservados en toda la esteroidogénesis humana, y la progesterona actúa además como precursor central de varios linajes hormonales: el de los glucocorticoides (vía cortisol), el de los mineralocorticoides (vía aldosterona) y, parcialmente, el de los andrógenos.

Anatómicamente, la síntesis se distribuye de forma desigual. El cuerpo lúteo del ovario sintetiza progesterona en la segunda mitad del ciclo y constituye su fuente prácticamente exclusiva en la mujer no gestante. Durante el embarazo, la placenta toma el relevo entre las semanas 7 y 9 y sostiene niveles muy elevados de hormona hasta el parto. La corteza suprarrenal aporta pequeñas cantidades de manera continua, en ambos sexos, como subproducto de la síntesis de corticosteroides. Los testículos sintetizan también progesterona en cantidades trazas, vinculada a la producción local de andrógenos.

Receptor de progesterona y acciones biológicas

La progesterona actúa fundamentalmente uniéndose al receptor nuclear de progesterona (PR), una proteína intracelular codificada por un único gen (PGR) del que se expresan dos isoformas con funciones parcialmente diferenciadas: PR-A, predominante en el útero, y PR-B, más relevante en la glándula mamaria. La unión hormona-receptor desencadena una secuencia clásica: dimerización, traslocación al núcleo, reconocimiento de elementos de respuesta a progesterona en el ADN, reclutamiento de cofactores y modulación de la transcripción de genes diana. Existen también receptores de progesterona unidos a membrana (mPR, PGRMC1), que median efectos más rápidos y no genómicos, sobre todo en el sistema nervioso central y en el músculo liso uterino.

Su diana clásica es el endometrio. Después de la ovulación, la progesterona convierte el endometrio proliferativo —que los estrógenos han espesado durante la primera mitad del ciclo— en un epitelio secretor, con glándulas tortuosas que liberan glucógeno, lípidos y factores de crecimiento, preparando el tejido para una eventual implantación embrionaria. Sobre el miometrio, en cambio, la hormona ejerce una acción relajante: inhibe la contractilidad uterina y bloquea las contracciones espontáneas que de otro modo expulsarían al embrión. En el cuello uterino, la progesterona aumenta la viscosidad del moco cervical y dificulta el paso de espermatozoides y de patógenos. En la mama, induce el desarrollo lobuloalveolar de la glándula durante el embarazo, en cooperación con los estrógenos y la prolactina.

El eje hipotálamo-hipófisis también responde a la hormona. En la fase lútea del ciclo, la progesterona frena la secreción pulsátil de GnRH en el hipotálamo y modula la liberación de LH y FSH desde la hipófisis, lo que impide nuevas ovulaciones mientras los niveles se mantienen elevados. Hay además dos efectos sistémicos discretos pero medibles: un ligero aumento de la temperatura corporal basal —los 0,3-0,5 °C que siguen a la ovulación, base del antiguo método de la temperatura— y una acción natriurética débil por antagonismo competitivo del receptor mineralocorticoide.

La progesterona como neuroesteroide

Más allá de su función endocrina clásica, la progesterona se comporta como neuroesteroide. Atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad, se sintetiza también localmente en oligodendrocitos y astrocitos, y se metaboliza en el tejido nervioso hasta dar alopregnanolona (3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona), un derivado que actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABA-A. El resultado son efectos ansiolíticos, sedantes, anticonvulsivantes y, a concentraciones suficientes, anestésicos, cualitativamente similares a los de las benzodiacepinas o los barbitúricos. Las fluctuaciones de la alopregnanolona a lo largo del ciclo, durante el embarazo y en el posparto inmediato explican parte de los cambios emocionales que muchas mujeres experimentan en esas fases; es una de las pocas hormonas esteroides que actúa con esta doble identidad —endocrina y neuroactiva— de manera tan marcada.

Metabolismo y excreción: el pregnandiol urinario

La progesterona tiene una vida media plasmática muy corta —del orden de cinco minutos en circulación libre— y se aclara con rapidez por el hígado. La principal ruta metabólica reduce el grupo cetona de C20 y los dobles enlaces del esqueleto pregnano para producir el pregnandiol (5β-pregnan-3α,20α-diol), que se conjuga con ácido glucurónico y se excreta por la orina. La medición del pregnandiol urinario fue, durante buena parte del siglo XX, el método estándar para cuantificar la actividad lútea, antes de que las técnicas inmunoanalíticas modernas permitieran medir la hormona directamente en sangre.

La velocidad de inactivación hepática explica que la progesterona natural sea muy poco útil por vía oral: menos del 3 % de la dosis ingerida alcanza la circulación sistémica sin ser metabolizada en el primer paso. Las presentaciones farmacológicas de progesterona micronizada, vaginal o intramuscular intentan sortear esa limitación, y los progestágenos sintéticos descritos en otras entradas del diccionario se han diseñado precisamente para resistir esa inactivación hepática rápida.

El descubrimiento de la hormona

El conocimiento moderno de la progesterona arranca en el laboratorio de anatomía de George W. Corner en la Universidad de Rochester (Nueva York). Entre 1928 y 1929, Corner y su colaborador Willard M. Allen, todavía estudiante de medicina, demostraron que un extracto alcohólico de cuerpos lúteos de cerda mantenía el embarazo en conejas a las que se les habían extirpado los ovarios poco después del apareamiento. Era la primera prueba experimental sólida de que el cuerpo lúteo contenía una sustancia distinta del estrógeno, responsable específicamente de sostener la gestación. La llamaron progestin, de "pro-gestación".

La purificación de la sustancia activa fue larga. En mayo de 1933, Allen consiguió cristalizar por primera vez la hormona. Al año siguiente, en 1934, cuatro grupos independientes notificaron el aislamiento del compuesto puro: el del propio Allen junto con Oscar Wintersteiner; el de Adolf Butenandt en Danzig (entonces Alemania); el de Max Hartmann y Albert Wettstein en la suiza CIBA; y el de Karl Slotta, también en Alemania. Butenandt determinó la estructura del compuesto como un Δ⁴-3-cetoesteroide y recibió por sus trabajos sobre hormonas sexuales el premio Nobel de Química en 1939, que el régimen nacionalsocialista alemán le impidió aceptar hasta 1949. Quedó atrás el "progestin" de Corner y Allen, que años después designaría —con cierta confusión semántica— al grupo de los progestágenos sintéticos.

Diferenciación con estrógenos, andrógenos y progestágenos sintéticos

Estrógenos. Son las hormonas sexuales femeninas dominantes de la primera mitad del ciclo menstrual. Pertenecen a un grupo químico distinto —estranos de 18 carbonos—, actúan sobre receptores nucleares propios (ERα y ERβ) y ejercen efectos en general opuestos o complementarios a los de la progesterona. Mientras los estrógenos hacen proliferar el endometrio, la progesterona lo transforma en secretor; mientras los estrógenos estimulan la contractilidad uterina, la progesterona la frena.

Andrógenos. Son esteroides de 19 carbonos —principalmente testosterona— que comparten con la progesterona el origen biosintético en el colesterol y la pregnenolona, pero divergen en estructura, receptor y función. La progesterona se une muy débilmente al receptor androgénico, sin consecuencias fisiológicas relevantes.

Progestágenos sintéticos. Son moléculas diseñadas en laboratorio para reproducir las acciones de la progesterona natural con un perfil farmacocinético más estable. Algunas son derivadas del propio pregnano (acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona, acetato de megestrol); otras son 19-nor-derivados estructuralmente más próximos a la testosterona (levonorgestrel, desogestrel, gestodeno). Comparten con la progesterona la afinidad por el receptor PR, pero su perfil de unión a otros receptores nucleares —glucocorticoide, mineralocorticoide, androgénico— varía notablemente y determina sus indicaciones diferenciales.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "progesterona"?

Es un acrónimo. El nombre se acordó en 1935 entre los grupos de investigación que habían aislado la hormona, y combina tres elementos: el prefijo latino "pro-" ("a favor de"), la raíz "gestación" (del verbo latino gestare, "llevar") y la terminación "-sterona" propia de las hormonas esteroides. Se traduce, en suma, como "hormona esteroide a favor de la gestación".

¿Quién descubrió la progesterona?

George W. Corner y Willard M. Allen demostraron en 1929, en la Universidad de Rochester, que un extracto del cuerpo lúteo mantenía el embarazo en conejas ovariectomizadas. Allen cristalizó la hormona pura por primera vez en 1933, y en 1934 fue aislada independientemente por cuatro grupos. Adolf Butenandt, que determinó su estructura química, recibió por sus trabajos sobre hormonas sexuales el premio Nobel de Química en 1939.

¿Es lo mismo progesterona que progestágeno?

No exactamente. La progesterona es una hormona concreta, la natural del organismo humano. "Progestágeno" (o "gestágeno") es la categoría farmacológica general que agrupa a la progesterona y a todas las moléculas, naturales o sintéticas, que actúan sobre el receptor de progesterona y reproducen sus efectos biológicos. En la práctica, "progestágeno" se usa con frecuencia como sinónimo de progestágeno sintético, pero estrictamente incluye también a la hormona endógena.

¿Cómo se sintetiza la progesterona en el cuerpo?

A partir del colesterol, en dos pasos enzimáticos. El primero lo cataliza la enzima de escisión de cadena lateral del citocromo P450 (CYP11A1), en la membrana mitocondrial interna, y produce pregnenolona. El segundo lo cataliza la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, en el retículo endoplasmático liso, y convierte la pregnenolona en progesterona. Esta secuencia es común a todos los tejidos esteroidogénicos del organismo (cuerpo lúteo, placenta, corteza suprarrenal, testículo), aunque la cantidad producida varía enormemente entre uno y otro.

¿Por qué se mide el pregnandiol en orina?

Porque es el principal metabolito urinario de la progesterona y refleja su producción endógena con razonable fidelidad. Hoy se mide menos que en el siglo pasado, porque los inmunoensayos modernos permiten cuantificar la hormona directamente en sangre.

Referencias

1. MedlinePlus. Prueba de progesterona. National Library of Medicine, National Institutes of Health.
2. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 5994, Progesterone. PubChem, U.S. National Library of Medicine.
3. Taraborrelli S. Ninety years of progesterone: the ‘other’ ovarian hormone. Journal of Molecular Endocrinology, 2020 (revisión histórica peer-reviewed, PMC).
4. Hall JE. Función endocrina reproductiva femenina. Manual MSD, versión para profesionales.