Acetato medroxiprogesterona

Qué es el acetato de medroxiprogesterona

El acetato de medroxiprogesterona es un progestágeno de síntesis química, es decir, una molécula diseñada en laboratorio para reproducir o intensificar la actividad biológica de la progesterona endógena. Estructuralmente es un derivado acetilado de la 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona, denominación química que recoge sus dos modificaciones respecto a la hormona natural: un grupo metilo añadido en posición 6α del anillo esteroide y un grupo hidroxilo en posición 17α, este último esterificado con ácido acético para dar el éster final.

Estas dos modificaciones —que pueden parecer pequeñas si se observan en la fórmula plana— tienen consecuencias farmacocinéticas considerables. La progesterona natural se absorbe muy mal por vía oral, porque el hígado la inactiva en el primer paso metabólico con una rapidez que deja en sangre menos del 3 % de la dosis administrada. La acetilación en C17, junto con la metilación en C6, blindan la molécula contra esa inactivación hepática y permiten que el principio activo alcance la circulación con biodisponibilidad cercana al 100 % por vía oral. La misma estabilidad metabólica explica que la forma de depósito intramuscular libere el fármaco durante semanas a partir de una sola dosis.

El nombre del compuesto se descompone con bastante literalidad. "Medroxi" es una contracción de "metil" e "hidroxi" referida a las dos modificaciones químicas mencionadas; "progesterona" identifica el esqueleto esteroide de partida; y "acetato" indica el éster acético que cierra la modificación estructural. La denominación común internacional la fija así la Organización Mundial de la Salud; el código ATC asignado por el sistema de clasificación anatómico-terapéutica es G03AC06 cuando se utiliza como progestágeno solo y G03DA02 cuando se combina con estrógenos.

Estructura química y nomenclatura sistemática

La nomenclatura sistemática IUPAC del compuesto es 6α-metil-17α-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona 17-acetato. La cadena carbonada esteroide pertenece al grupo de los pregnanos (21 carbonos), con un doble enlace entre C4 y C5 característico de las hormonas progestacionales y dos grupos cetona en C3 y C20. Sobre ese esqueleto general, propio de la progesterona, se introducen el metilo en C6α, el hidroxilo en C17α y la acetilación de ese hidroxilo para formar el éster acético definitivo.

El registro CAS le asigna el número 71-58-9, y en la base de datos PubChem está catalogado como CID 6279. En estado puro se presenta como un sólido cristalino blanco con punto de fusión entre 207 y 209 °C, prácticamente insoluble en agua y soluble en disolventes orgánicos polares. Una particularidad farmacocinética interesante: cuando se administra en suspensión acuosa de microcristales por vía intramuscular, los cristales actúan como reservorio sólido del que el principio activo se libera lentamente, con una vida media de eliminación que puede prolongarse hasta unos 50 días.

Mecanismo de acción molecular

El acetato de medroxiprogesterona ejerce su acción principal uniéndose al receptor nuclear de progesterona, una proteína intracelular que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de esteroides. La unión activa al receptor, que dimeriza y se transloca al núcleo, donde reconoce secuencias específicas de ADN (elementos de respuesta a progesterona) y modula la transcripción de genes diana. El efecto biológico se manifiesta horas o días después de la administración, no de manera inmediata, porque depende de la síntesis de nuevas proteínas codificadas por esos genes.

La afinidad del compuesto por el receptor de progesterona es comparable a la de la hormona natural, pero su potencia funcional es notablemente superior: las estimaciones clásicas, recogidas en los textos de farmacología esteroidea, sitúan la potencia progestacional del acetato de medroxiprogesterona en torno a diez o veinticinco veces la de la etisterona por vía oral. La diferencia se debe a la mayor concentración plasmática alcanzada por la molécula sintética, no a una mayor afinidad intrínseca por el receptor.

El receptor de progesterona no es el único objetivo molecular. El acetato de medroxiprogesterona se une también, con afinidad menor, al receptor glucocorticoide —de ahí algunos efectos clínicos que no comparte la progesterona natural— y muestra actividad antiandrogénica leve por antagonismo del receptor androgénico. La unión al receptor mineralocorticoide es muy débil, prácticamente despreciable a las concentraciones que se alcanzan in vivo. A nivel del eje hipotálamo-hipófisis, la acción progestágena suprime la secreción de gonadotropinas (LH y FSH), lo que produce un descenso secundario de la producción ovárica de estradiol y de progesterona endógena.

Síntesis histórica: de la diosgenina mexicana a Provera

La historia del acetato de medroxiprogesterona pertenece al capítulo más fértil de la química esteroidea del siglo XX, el que arranca en México a comienzos de los años cuarenta. El químico estadounidense Russell Marker descubrió en 1942 que la diosgenina —un sapogenósido abundante en el tubérculo de la Dioscorea mexicana, conocida popularmente como "cabeza de negro"— podía transformarse en progesterona mediante una secuencia de cinco pasos que después se conocería como degradación de Marker. La empresa Syntex, fundada en 1944 en Ciudad de México por Marker junto con Emerich Somlo y Federico Lehmann, convirtió aquel hallazgo en una industria, y bajo la dirección sucesiva de Carl Djerassi y George Rosenkranz logró producir progesterona y derivados a precios decenas de veces inferiores a los de la síntesis europea de la época.

Sobre esa base química, en los laboratorios de Upjohn en Kalamazoo (Michigan) se sintetizó en 1957 la molécula que aquí nos ocupa. Fue presentada al mercado en 1959 con el nombre comercial Provera para indicaciones ginecológicas no anticonceptivas. La forma de depósito intramuscular (DMPA, Depo-Provera) se desarrolló durante los años sesenta y se autorizó fuera de Estados Unidos a partir de 1969, aunque la Food and Drug Administration estadounidense no la aprobó hasta 1992. Upjohn se integró posteriormente en Pharmacia y, desde 2003, forma parte de Pfizer.

Diferenciación con la progesterona, la hidroxiprogesterona y otras progestinas

Progesterona natural. Es la hormona endógena de referencia, sintetizada por el cuerpo lúteo del ovario, la placenta y, en menor medida, las glándulas suprarrenales. Su uso farmacológico como tal está limitado por su mala biodisponibilidad oral, que obliga a recurrir a presentaciones micronizadas, vaginales o intramusculares. La descripción detallada de la hormona natural y de sus funciones fisiológicas se desarrolla en la entrada progesterona.

Hidroxiprogesterona. Es el intermediario estructural directo del acetato de medroxiprogesterona: la 17α-hidroxiprogesterona conserva el esqueleto del pregnano y la oxigenación en C17, pero le falta el metilo en C6α que define al compuesto medroxi. La entrada hidroxiprogesterona recoge sus particularidades como precursor.

Otras progestinas sintéticas. El acetato de medroxiprogesterona pertenece a una familia farmacológica amplia que incluye derivados del pregnano (acetato de noretisterona, acetato de ciproterona, acetato de megestrol) y derivados de la testosterona del grupo 19-nor (levonorgestrel, desogestrel, gestodeno). Algunas de estas moléculas se utilizan principalmente en regímenes hormonales con fines anticonceptivos —es el caso del levonorgestrel y la mayoría de los 19-nor-derivados—; el acetato de medroxiprogesterona, en cambio, mantiene en la práctica clínica española su perfil histórico de progestágeno para indicaciones ginecológicas y oncológicas. La elección de una u otra molécula dentro de la familia depende del perfil de afinidad por los distintos receptores nucleares, de la potencia y de la vía de administración.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "medroxiprogesterona"?

De la contracción de "metil" e "hidroxi", las dos modificaciones químicas que distinguen al compuesto de la progesterona natural: un grupo metilo en posición 6α del anillo esteroide y un grupo hidroxilo en posición 17α. El acetato hace referencia al éster acético que se forma al esterificar ese hidroxilo con ácido acético. El nombre, por tanto, describe la estructura química con bastante literalidad. La denominación común internacional la fijó la Organización Mundial de la Salud en los años sesenta.

¿En qué se diferencia del acetato de medroxiprogesterona la progesterona natural?

En dos modificaciones químicas y, sobre todo, en sus consecuencias farmacocinéticas. La progesterona natural carece del metilo en C6α y del hidroxilo acetilado en C17α que caracterizan al compuesto sintético. Esa ausencia hace que el hígado la inactive con gran rapidez en el primer paso metabólico, lo que reduce su biodisponibilidad oral por debajo del 3 %. El acetato de medroxiprogesterona, en cambio, alcanza biodisponibilidades próximas al 100 % por la misma vía. Las dos sustancias actúan sobre el mismo receptor diana y comparten la mayor parte de los efectos biológicos, pero por dosis y por estabilidad metabólica no son intercambiables.

¿Es lo mismo el acetato de medroxiprogesterona oral que la forma inyectable de depósito (DMPA)?

Mismo principio activo, distinta formulación. La presentación oral consiste en comprimidos que liberan el fármaco rápidamente tras la ingesta y tienen una vida media de doce a treinta y tres horas. La forma de depósito —DMPA, por depot medroxyprogesterone acetate— es una suspensión acuosa de microcristales que, inyectada por vía intramuscular, libera el principio activo durante semanas, con una vida media de eliminación de unos cincuenta días. La elección entre una y otra presentación pertenece al ámbito de la prescripción clínica.

¿De dónde procede la molécula desde el punto de vista químico?

De la diosgenina, un esteroide vegetal extraído originalmente de la Dioscorea mexicana (la "cabeza de negro" del trópico mesoamericano). El químico estadounidense Russell Marker, en 1942, demostró que la diosgenina podía transformarse en progesterona mediante una secuencia de cinco pasos químicos. A partir de la progesterona obtenida por ese procedimiento, los químicos de la empresa Upjohn introdujeron las modificaciones en C6 y C17 que dieron lugar al acetato de medroxiprogesterona en 1957.

¿Por qué se acetila el grupo hidroxilo de C17?

Para protegerlo de la conjugación hepática. Un hidroxilo libre es sustrato habitual de las glucuronil-transferasas y de las sulfo-transferasas del hígado, enzimas que conjugan el grupo y lo preparan para su excreción por orina o bilis. Al esterificar el hidroxilo con ácido acético se le da un grupo de salida menos accesible para esas enzimas y la molécula resiste el primer paso metabólico hepático. Es la misma lógica química que se aplica a la mayoría de los esteroides de uso terapéutico oral.

Referencias

1. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6279, Medroxyprogesterone Acetate. PubChem, U.S. National Library of Medicine.
2. MedlinePlus. Inyección de medroxiprogesterona. National Library of Medicine, National Institutes of Health.
3. National Cancer Institute. Medroxyprogesterone acetate. NCI Dictionary of Cancer Terms.
4. Organización Mundial de la Salud. ATC code G03AC06: medroxyprogesterone. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.