Pregnenolona

Qué es la pregnenolona

La pregnenolona, o pregn-5-en-3β-ol-20-ona, es un esteroide de veintiún carbonos y el primer producto de la cadena que transforma el colesterol en hormonas esteroides. Su fórmula molecular es C21H32O2, con una masa molar de 316,5 g/mol y número CAS 145-13-1.

Comparte con el pregnandiol y el pregnantriol el esqueleto pregnano, cuyo nombre remite al latín praegnans; el sufijo -eno señala el doble enlace que conserva entre los carbonos 5 y 6, y -ona, el grupo cetona en posición 20. Es, de las tres, la única que retiene ese doble enlace: las otras dos lo han perdido en su reducción metabólica.

Formación: el primer paso de la esteroidogénesis

El paso limitante no es propiamente enzimático, sino de transporte: la proteína StAR (steroidogenic acute regulatory protein) traslada el colesterol desde la membrana externa a la interna de la mitocondria, en las células de la corteza suprarrenal, las gónadas y la placenta. Una vez allí, la enzima CYP11A1, también llamada P450scc por su actividad de escisión de cadena lateral, retira seis átomos de carbono del colesterol en tres reacciones sucesivas y libera pregnenolona.

A partir de aquí la molécula se bifurca. Puede oxidarse directamente a progesterona por la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la vía llamada delta-4, o hidroxilarse antes en posición 17 para dar 17-hidroxipregnenolona y, después, dehidroepiandrosterona, la vía delta-5. Qué rama predomina depende del tejido: la corteza suprarrenal favorece la primera, y las gónadas y buena parte de la producción cerebral, la segunda.

Clasificación y funciones

Por su estructura, la pregnenolona se agrupa entre los progestágenos. Su papel biológico, sin embargo, va mucho más allá de esa familia: al ser precursora de las cinco grandes clases de hormonas esteroides (glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos y progestágenos), se la describe a veces como prohormona universal.

Fuera de la esteroidogénesis clásica, actúa además como neuroesteroide: se sintetiza también en el sistema nervioso central y modula de forma directa los receptores GABA-A y NMDA, con efectos documentados sobre la memoria y la mielinización en modelos experimentales. Esa doble vida, hormona precursora en la periferia y neuromodulador en el cerebro, la distingue de la mayoría de sus derivados.

Se comercializa además como complemento alimenticio de venta libre en algunos países, sin que exista una indicación terapéutica aprobada que respalde ese uso.

Antecedentes históricos

Adolf Butenandt y su equipo la obtuvieron por primera vez en 1934, degradando estigmasterol, un fitoesterol, hasta llegar a una sustancia con actividad de cuerpo lúteo. Tres años después, Max Steiger y Tadeus Reichstein la aislaron directamente de corteza suprarrenal bovina, confirmando que se trataba de un compuesto genuinamente endógeno y no un artefacto de laboratorio.

La pregnenolona ocupó además un papel central en el nacimiento de la industria farmacéutica esteroidea: Russell Marker desarrolló, entre 1938 y 1940, un método para obtenerla a partir de la diosgenina de ciertos ñames mexicanos y convertirla después en progesterona a escala industrial, la llamada degradación de Marker. Ese proceso abarató de forma radical la producción de hormonas esteroides y sentó las bases químicas de la industria hormonal mexicana de mediados del siglo veinte.

Diferenciación con otros esteroides pregnano

No debe confundirse con el sulfato de pregnenolona, su forma conjugada e hidrosoluble, de actividad neuromoduladora propia y distinta de la de la molécula libre.

Tampoco con la progesterona, su producto inmediato: la pregnenolona conserva el doble enlace en C5-C6 que la progesterona pierde en el primer paso de su síntesis.

Un defecto grave en el gen CYP11A1 impide por completo esta conversión inicial y provoca un cuadro de insuficiencia suprarrenal primaria extremadamente raro, con o sin alteración del desarrollo sexual en varones genéticos. Conviene no confundirlo con la hiperplasia suprarrenal lipoidea clásica, mucho más grave, que se debe casi siempre a mutaciones del gen STAR y no del propio CYP11A1.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se dice que es la madre de todas las hormonas esteroides?

Porque todas ellas comparten con la pregnenolona el mismo primer paso bioquímico: sin la conversión de colesterol en pregnenolona por la enzima CYP11A1, no puede fabricarse ni un solo corticoide, andrógeno o estrógeno.

¿Es un fármaco?

No, aunque se vende como suplemento en algunos países. No cuenta con una indicación médica aprobada.

¿Quién la sintetizó por primera vez?

El químico alemán Adolf Butenandt, en 1934, a partir de estigmasterol. Tres años más tarde, Steiger y Reichstein confirmaron su existencia natural aislándola de la corteza suprarrenal bovina.

¿Qué relación tiene con el cerebro?

Se sintetiza también localmente en el sistema nervioso central, al margen de la producción suprarrenal y gonadal, y actúa allí como neuroesteroide. Modula los receptores GABA-A y NMDA y se ha relacionado con procesos de mielinización y memoria en estudios con animales. Su papel exacto en el cerebro humano sigue siendo objeto de investigación activa, y de ahí que su venta como suplemento no cuente todavía con respaldo clínico sólido.

Referencias

1. PubChem. Pregnenolone, Compound Summary for CID 8955. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
2. Seeman JI. Russell Earl Marker and the Beginning of the Steroidal Pharmaceutical Industry. The Chemical Record. 2023.
3. Pediatría Integral. Bases genéticas de la hiperplasia suprarrenal congénita. 2024.
4. Aberrant Splicing Is the Pathogenicity Mechanism of the p.Glu314Lys Variant in CYP11A1 Gene. National Institutes of Health, PMC.