Enfermedad autoinmune

Qué es una enfermedad autoinmune

El sistema inmunitario humano dispone de una serie de mecanismos para reconocer y atacar lo extraño —bacterias, virus, parásitos, células tumorales— y, simultáneamente, tolerar lo propio. Esa capacidad de discriminar entre lo propio y lo ajeno se llama tolerancia inmunológica, y se construye en dos niveles: la tolerancia central, que se desarrolla en el timo y en la médula ósea durante la maduración de los linfocitos, y la tolerancia periférica, que actúa en los tejidos a lo largo de toda la vida.

Cuando estos mecanismos fallan, algunos linfocitos autorreactivos escapan al control y se activan contra estructuras del propio organismo. La respuesta puede mediarse por autoanticuerpos, por linfocitos T autorreactivos, o por una combinación de ambos. El resultado es la lesión característica: inflamación crónica del tejido diana y deterioro progresivo de su función.

El término autoinmune está formado por la raíz griega autós («uno mismo») y el adjetivo latino immunis («exento, libre de carga»), del que también deriva inmunidad. Literalmente significa «dirigido contra lo propio». Lo acuñó la inmunología del siglo XX para describir el fenómeno que Paul Ehrlich había considerado, en 1901, casi imposible.

Mecanismo: la pérdida de la tolerancia

El sistema inmunitario genera, durante el desarrollo embrionario y a lo largo de la vida, un repertorio enorme de linfocitos con receptores de antígeno distintos. Algunos de esos receptores, por azar combinatorio, reconocen estructuras del propio organismo. Si esos linfocitos llegaran intactos a la periferia, atacarían tejidos sanos. La selección negativa del timo elimina la mayoría de ellos antes de que abandonen el órgano; los que sobreviven al filtro central quedan bajo el control de los mecanismos periféricos: anergia (inactivación funcional), supresión por linfocitos T reguladores y exclusión anatómica de los antígenos privilegiados (cristalino, sistema nervioso central, gónadas).

La autoinmunidad aparece cuando este sistema falla. Tres clases de factores intervienen, casi siempre en combinación. Predisposición genética: determinadas variantes del complejo HLA aumentan la susceptibilidad —HLA-B27 en la espondiloartropatía, HLA-DR3 y DR4 en la diabetes tipo 1, HLA-DRB1 en la artritis reumatoide—. Factores ambientales: infecciones víricas, exposición a determinados medicamentos, tabaco, microbiota intestinal, déficit de vitamina D. Factores hormonales: casi todas las enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres, lo que ha llevado a postular un papel facilitador de los estrógenos sobre la respuesta inmunitaria.

Entre los mecanismos concretos de ruptura de la tolerancia destacan dos. El mimetismo molecular, propuesto por Damian en los años sesenta, sostiene que algunos antígenos microbianos comparten secuencias con estructuras propias, de manera que la respuesta inmune contra el patógeno desencadena, por reactividad cruzada, una respuesta contra el tejido del huésped. La fiebre reumática postestreptocócica es el ejemplo clásico. El segundo mecanismo es el desenmascaramiento de antígenos secuestrados: tejidos que normalmente no son accesibles al sistema inmunitario —proteínas del cristalino, espermatozoides, mielina del sistema nervioso central— quedan expuestos tras un traumatismo o una infección, y son reconocidos como ajenos.

Clasificación: órgano-específicas y sistémicas

La división nosológica clásica, propuesta a mediados del siglo XX, distingue dos grandes grupos según la extensión del proceso.

Órgano-específicas. El sistema inmunitario ataca selectivamente a un órgano o tipo celular concreto y respeta el resto. Los autoantígenos son tisulares y, en muchos casos, intracelulares. La tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves-Basedow afectan exclusivamente a la glándula tiroides; la diabetes tipo 1 destruye las células beta del páncreas; la enfermedad celíaca daña la mucosa del intestino delgado; el vitíligo destruye selectivamente los melanocitos cutáneos.

Sistémicas. El ataque inmunitario se dirige contra antígenos compartidos por múltiples tejidos —proteínas nucleares, complejos ribonucleoproteicos, fragmentos de ADN—. La consecuencia es una afectación pluriorgánica. El lupus eritematoso sistémico es el paradigma: cursa con afectación cutánea, articular, renal, hematológica y neurológica simultánea. Otras enfermedades sistémicas son la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la esclerodermia, las vasculitis sistémicas y las miopatías inflamatorias.

La frontera entre los dos grupos es porosa. Hay cuadros, como la esclerosis múltiple, que afectan a un sistema completo (el sistema nervioso central) pero respetan al resto del organismo; otras, como la enfermedad celíaca, tienen su lesión principal en un órgano pero asocian manifestaciones extraintestinales sistémicas. La clasificación contemporánea tiende a hablar de un espectro autoinmune, con extremos órgano-específicos y sistémicos y muchas situaciones intermedias.

Recorrido histórico: del «horror autotoxicus» a la autoinmunidad como categoría reconocida

En 1901, Paul Ehrlich publicó junto a Julius Morgenroth una serie de trabajos sobre hemólisis inmune en los que acuñó la expresión horror autotoxicus. Su tesis era que el organismo debía disponer de mecanismos que impidieran la formación de autotoxinas, porque admitir lo contrario —que el sistema inmunitario atacara los propios tejidos— equivalía a aceptar una situación, en sus palabras, «extremadamente disteleológica», es decir, contraria a toda lógica biológica. La autoridad de Ehrlich, premio Nobel en 1908, hizo que la idea se cristalizara en dogma: durante medio siglo, la mera posibilidad de que existieran enfermedades autoinmunes fue prácticamente descartada por la inmunología académica.

El primero en desafiar empíricamente esta idea fue Karl Landsteiner en Viena, a comienzos del siglo XX, con sus experimentos sobre hemoglobinuria paroxística por frío. Sus hallazgos no tuvieron impacto inmediato. La ruptura definitiva llegó en los años cuarenta y cincuenta. Noel Rose y Ernest Witebsky en Búfalo demostraron en 1956 que la inyección de tiroglobulina en conejos producía una tiroiditis autoinmune reproducible. Pierre Grabar describió por la misma época los autoanticuerpos en el lupus. Frank Macfarlane Burnet desarrolló la teoría de la selección clonal y planteó que la autoinmunidad se debía a la persistencia de clones autorreactivos.

El primer Congreso Internacional de Autoinmunidad se celebró en Nueva York en 1965. A partir de ese momento, la autoinmunidad pasó de ser una excepción teórica a constituir una categoría central de la patología humana. Las últimas décadas han añadido capas: la identificación de los linfocitos T reguladores —cuya alteración explica varios cuadros autoinmunes graves, como el síndrome IPEX—, el descubrimiento del papel del microbioma, la caracterización genética detallada del HLA y los genes no-HLA implicados.

Diferenciación con enfermedades inflamatorias no autoinmunes y con inmunodeficiencias

Enfermedades autoinflamatorias. Se diferencian de las autoinmunes en que el componente alterado es la inmunidad innata, no la adaptativa. La fiebre mediterránea familiar, los síndromes asociados a criopirinopatías o el síndrome PFAPA cursan con episodios febriles y elevación de reactantes de fase aguda, pero no producen autoanticuerpos ni dependen de linfocitos T autorreactivos. La frontera se ha desdibujado con la descripción de cuadros mixtos, autoinflamatorio-autoinmunes.

Inmunodeficiencias. Son el extremo opuesto del espectro inmunológico: un sistema inmunitario incompetente para combatir lo ajeno, que se expresa con infecciones recurrentes graves. Curiosamente, algunas inmunodeficiencias predisponen también a fenómenos autoinmunes, como ocurre en el déficit selectivo de IgA o en la inmunodeficiencia variable común.

Reacciones de hipersensibilidad. Las alergias y otras hipersensibilidades implican una respuesta inmunitaria exagerada frente a un antígeno externo —polen, medicamentos, alimentos—, no contra estructuras propias. El daño tisular comparte mecanismos con la autoinmunidad, pero la diana antigénica es ajena al organismo.

Enfermedad por inmunocomplejos secundaria a infección. Algunos cuadros postinfecciosos, como la glomerulonefritis postestreptocócica, producen lesión tisular por depósito de complejos antígeno-anticuerpo, pero el antígeno es microbiano y la reacción es transitoria. Aunque comparten mecanismo final con algunas enfermedades autoinmunes, no se clasifican como tales.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra autoinmune?

Está formada por el prefijo griego autós («uno mismo») y el adjetivo latino immunis («exento de carga, libre»), del que deriva la palabra inmunidad. Literalmente significa «inmunidad dirigida contra lo propio», un giro semántico paradójico porque la inmunidad fue concebida originalmente como protección frente a lo ajeno. El término se acuñó a mediados del siglo XX, cuando los inmunólogos comprendieron que la teoría del horror autotoxicus de Paul Ehrlich, vigente desde 1901, era empíricamente refutable.

¿Cuántas enfermedades autoinmunes existen?

Más de ochenta entidades están actualmente reconocidas como autoinmunes en sentido estricto, y la cifra sigue creciendo. Algunas son frecuentes —tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, diabetes tipo 1, psoriasis—, y otras se cuentan entre las enfermedades raras. En conjunto afectan a entre el 5 % y el 10 % de la población mundial, con un claro predominio femenino: aproximadamente el 75-80 % de los pacientes son mujeres, una desproporción que sigue sin tener una explicación completamente satisfactoria.

¿Es lo mismo enfermedad autoinmune que enfermedad inflamatoria?

No. Toda enfermedad autoinmune cursa con inflamación, pero no toda enfermedad inflamatoria es autoinmune. La inflamación es una respuesta inespecífica del organismo a múltiples agresiones —infecciones, traumatismos, irritantes, tumores—. La autoinmunidad es un mecanismo concreto: el sistema inmunitario, perdida la tolerancia, ataca tejidos propios. Existe además una categoría intermedia, las enfermedades autoinflamatorias, en la que la inflamación está mediada por la inmunidad innata sin participación de autoanticuerpos ni linfocitos T autorreactivos.

¿Por qué son más frecuentes en mujeres?

Las razones no están del todo aclaradas. Las hipótesis dominantes apuntan a tres mecanismos. Los estrógenos modulan la respuesta inmunitaria adaptativa y, en general, favorecen la producción de anticuerpos. La presencia de dos cromosomas X —y por tanto de doble dosis génica de varios reguladores inmunitarios ligados al X— sometería a las mujeres a un mayor riesgo de pérdida de tolerancia. El microquimerismo fetal, es decir, la persistencia en la madre de células fetales tras el embarazo, podría actuar como estímulo inmunológico crónico. Las tres hipótesis son complementarias.

¿Cómo se hereda una enfermedad autoinmune?

No se heredan con un patrón mendeliano clásico, salvo excepciones puntuales —el síndrome IPEX, la candidiasis-poliendocrinopatía-distrofia ectodérmica autoinmune—. Lo que se hereda es una predisposición poligénica: variantes en el sistema HLA y en decenas de genes no-HLA que aumentan el riesgo individual. La aparición de la enfermedad requiere, sobre ese sustrato genético, la concurrencia de factores ambientales que actúan como detonantes. Por eso es habitual encontrar varias enfermedades autoinmunes en una misma familia, pero no necesariamente la misma.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Enfermedades autoinmunes.
2. Elsevier Connect. Mecanismos de la autoinmunidad. Inmunología celular y molecular (Abbas).
3. Real Academia Española. Autoinmune. Diccionario de la lengua española.
4. Manual MSD. Versión para profesionales. Generalidades sobre los trastornos autoinmunitarios.