HLA

Qué es el sistema HLA

Las siglas HLA proceden del inglés human leukocyte antigen, que en español se traduce como antígeno leucocitario humano. El nombre nació cuando estas moléculas se detectaron por primera vez en la superficie de los glóbulos blancos (leucocito viene del griego leukós, blanco, y kýtos, célula), aunque más tarde se comprobó que están presentes en casi todo el organismo. En la práctica, el sistema HLA es la versión humana del complejo mayor de histocompatibilidad, la familia de genes que en el resto de los vertebrados regula la histocompatibilidad, es decir, la compatibilidad entre tejidos (del griego histós, tejido).

Estos genes se agrupan en un tramo del brazo corto del cromosoma 6, en la región 6p21.3, una de las zonas del genoma con mayor densidad de genes activos. Sus productos son glucoproteínas ancladas en la membrana celular que sostienen sobre su superficie un pequeño fragmento de proteína, el antígeno, para que sea inspeccionado por los linfocitos T.

Cómo distingue el organismo lo propio de lo extraño

Cada célula fabrica proteínas de forma continua. Una parte de ellas se trocea en péptidos, y las moléculas HLA los recogen y los exhiben en la superficie celular, a la manera de una muestra de lo que sucede dentro. El linfocito se acerca, lee ese péptido mediante su receptor y decide si corresponde a un componente propio o a algo ajeno: un virus, una bacteria o una célula alterada.

Cuando el péptido procede del interior de la célula, por ejemplo de un virus que la ha infectado, lo presentan las moléculas de clase I a los linfocitos T citotóxicos, que llevan el marcador CD8 y eliminan la célula afectada. Si en cambio procede del exterior y ha sido capturado por una célula especializada, lo presentan las moléculas de clase II a los linfocitos T colaboradores, portadores del marcador CD4, que dirigen el resto de la respuesta. Los péptidos que encajan en las moléculas de clase I suelen medir entre ocho y diez aminoácidos; los que muestran las de clase II son algo más largos.

Las tres clases de moléculas HLA

La región HLA se divide en tres bloques. Las moléculas de clase I nacen de tres genes principales, el HLA-A, el HLA-B y el HLA-C, y aparecen en casi todas las células con núcleo del cuerpo. Las de clase II proceden de las regiones HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, y se limitan a un grupo selecto de células presentadoras de antígeno, entre ellas las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B.

Queda una clase III que no presenta péptidos. Reúne genes de otras proteínas implicadas en la inflamación, como varios componentes del complemento. Cada uno de los seis loci de clase I y clase II tiene su propia entrada en este diccionario, con el detalle de su biología y de las enfermedades a las que se ha vinculado.

El conjunto de genes más variable del ser humano

Los genes HLA son los más polimórficos que se conocen en el ser humano. Polimórfico significa que existen muchísimas versiones distintas, los alelos, repartidas por la población. Una base de datos internacional, la IPD-IMGT/HLA, registra y nombra cada alelo nuevo que se describe, y la cifra crece año tras año. El nombre de cada uno se escribe con la sigla del gen seguida de varios números separados por dos puntos, como en HLA-B*57:01.

Esta diversidad tiene una lógica evolutiva: cuantas más variantes de HLA circulan en una población, más tipos de péptidos pueden mostrarse y más difícil resulta que un único patógeno escape a todos los individuos. También tiene una contrapartida práctica. En un trasplante, el sistema inmunitario del receptor examina las moléculas HLA del tejido donado y, si las percibe como ajenas, las ataca. La compatibilidad HLA entre donante y receptor condiciona buena parte del resultado del injerto, y el rechazo sigue de cerca las diferencias en estos genes.

Jean Dausset y el nacimiento de la inmunogenética

En 1958, el hematólogo francés Jean Dausset describió en la superficie de los glóbulos blancos una estructura capaz de provocar anticuerpos específicos. La llamó MAC; hoy la conocemos como HLA-A2, el primer antígeno del sistema en identificarse. Dausset había partido de una observación clínica: el suero de pacientes que habían recibido muchas transfusiones y el de mujeres con varios embarazos contenía anticuerpos que aglutinaban los leucocitos de otras personas.

Siete años después, en 1965, describió el conjunto al que dio el nombre provisional de Hu-1 y que acabaría conociéndose como sistema HLA. El trabajo le valió el Premio Nobel de Medicina en 1980, compartido con George Snell y Baruj Benacerraf. En 1987, el equipo de Pamela Björkman resolvió la estructura tridimensional del HLA-A2 y mostró la hendidura donde se aloja el péptido. Era la primera vez que se veía, átomo a átomo, cómo sujeta el antígeno una molécula de histocompatibilidad.

Preguntas frecuentes

¿Qué significan las siglas HLA?

Corresponden a la expresión inglesa human leukocyte antigen, es decir, antígeno leucocitario humano. El nombre recuerda que estas moléculas se descubrieron en los leucocitos, aunque después se vio que están en casi todas las células del cuerpo.

¿El sistema HLA es lo mismo que el complejo mayor de histocompatibilidad?

En la práctica, sí. El complejo mayor de histocompatibilidad, o MHC, es un conjunto de genes presente en muchos animales; en el ser humano, ese complejo recibe el nombre de sistema HLA. Cuando en medicina humana se habla de MHC, casi siempre se hace referencia a los genes HLA.

¿Cuántos antígenos HLA hereda cada persona?

Cada progenitor transmite un juego completo de genes HLA, de modo que se heredan dos versiones de cada uno, una de la madre y otra del padre. El conjunto que viaja unido en un mismo cromosoma se llama haplotipo. Por eso dos hermanos tienen alrededor de un 25 % de probabilidad de compartir los dos haplotipos y ser idénticos en HLA.

¿Por qué se analiza el HLA antes de un trasplante?

Porque el sistema inmunitario del receptor reconoce como extrañas las moléculas HLA que no coinciden con las suyas. Cuanto mayor es la coincidencia entre donante y receptor, menor es el riesgo de que el tejido injertado sea rechazado.

¿Portar un HLA asociado a una enfermedad significa que se va a desarrollar?

No. La mayoría de estas asociaciones indican predisposición, no destino: muchas personas portan variantes de riesgo y nunca enferman. El HLA es una pieza más, junto a otros genes y a factores ambientales.

Referencias

1. Manual MSD, versión para profesionales. Sistema del antígeno leucocitario humano (HLA). Disponible en línea.
2. MedlinePlus Genetics. HLA-B gene. National Library of Medicine. Disponible en línea.
3. The Nobel Prize. Jean Dausset. Biographical (Nobel de Medicina 1980). Disponible en línea.
4. MedlinePlus Genetics. HLA-DQB1 gene. National Library of Medicine. Disponible en línea.