Mimetismo molecular

Qué es el mimetismo molecular

Una proteína, o un fragmento de ella, procedente de un microorganismo puede compartir una estructura tan parecida a la de una molécula propia del organismo que el sistema inmunitario, entrenado para reconocer al invasor, termine atacando también al tejido humano. Ese fenómeno es el mimetismo molecular. Michael Oldstone, uno de los investigadores que más ha desarrollado el concepto, lo definió como la coincidencia estructural entre moléculas procedentes de genes distintos, ya sea en una secuencia de aminoácidos o en el modo en que la molécula se pliega en el espacio.

El término procede, en realidad, de la zoología, donde durante siglo y medio designó el parecido visual entre un animal y su entorno. La inmunología lo tomó prestado ya en el siglo XX para un fenómeno completamente distinto: no un parecido que se ve, sino uno que reconoce un anticuerpo o un linfocito T.

Origen del concepto y desarrollo histórico

El biólogo Raymond T. Damian propuso la idea a comienzos de los años sesenta del siglo XX, aunque en un contexto muy distinto al actual: estudiaba cómo ciertos parásitos escapan de la respuesta inmunitaria del huésped adoptando antígenos similares a los de este. Veinte años después, Robert Fujinami y Michael Oldstone trasladaron la idea a la autoinmunidad. En 1983 describieron que un anticuerpo monoclonal contra el virus del sarampión reaccionaba también contra la vimentina, una proteína humana del citoesqueleto.

En 1985, el mismo equipo publicó en la revista Science la homología entre un fragmento viral y la proteína básica de la mielina, y propuso por primera vez que ese parecido podía desencadenar una enfermedad autoinmune. Dos años más tarde, Schwimmbeck, Yu y Oldstone documentaron autoanticuerpos contra el antígeno HLA-B27 en pacientes con espondilitis anquilosante, atribuibles a la similitud con una proteína de Klebsiella pneumoniae.

Mecanismo inmunológico

Durante una infección, los linfocitos T y B se activan contra los epítopos del microorganismo invasor. Si alguno de esos epítopos coincide, aunque sea parcialmente, con un fragmento de una proteína propia, los mismos linfocitos o los anticuerpos que genera el organismo pueden reconocer también el tejido sano. Esa doble lectura no requiere que el agente infeccioso siga presente: Oldstone describió el fenómeno como un ataque de golpe y fuga, en el que la lesión autoinmune persiste después de que la infección original se haya resuelto por completo. Por eso, en muchos pacientes no es posible identificar el desencadenante inicial en el momento del diagnóstico.

Enfermedades en las que se ha descrito

La lista de enfermedades en las que se ha propuesto un componente de mimetismo molecular es amplia, y el grado de evidencia varía de una a otra. En la esclerosis múltiple, el virus de la hepatitis B puede imitar la proteína proteolipídica de la mielina, y el virus de Epstein-Barr comparte epítopos con la glicoproteína oligodendrocitaria de la mielina. Algo distinto ocurre en la miastenia gravis: el virus del herpes simple expresa en su glucoproteína D una secuencia de siete aminoácidos casi idéntica a un fragmento del receptor de acetilcolina, y los anticuerpos generados contra el virus terminan reconociendo también ese receptor, interfiriendo en la transmisión neuromuscular.

La espondilitis anquilosante añade una variante genética al mismo esquema: la similitud entre una molécula de Klebsiella pneumoniae y el antígeno HLA-B27 se ha propuesto como uno de sus desencadenantes ambientales. Muy distinto es el mecanismo en el síndrome de Guillain-Barré, sobre todo en su variante de Miller Fisher: los lipooligosacáridos de la membrana de Campylobacter jejuni imitan la estructura de los gangliósidos de los nervios periféricos, especialmente el GM1, y ese parecido explica la parálisis flácida que sigue a algunas gastroenteritis por esta bacteria.

Diferenciación con otros conceptos inmunológicos

Tres términos inmunológicos suelen aparecer juntos en la misma explicación sin significar lo mismo: el epítopo, el mimetismo molecular y la reacción cruzada. El epítopo es el fragmento concreto de la molécula que el sistema inmunitario reconoce. El mimetismo molecular describe la circunstancia de que ese fragmento se parezca al de otra molécula de origen distinto. Y la reacción cruzada es el fenómeno inmunológico resultante: un anticuerpo o un linfocito capaz de responder frente a dos antígenos diferentes. El mimetismo molecular explica, en muchos casos, por qué existe una reacción cruzada, pero no toda reacción cruzada tiene origen infeccioso: también se produce, por ejemplo, entre alérgenos de estructura parecida.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "mimetismo"?

Del griego μιμητός (mimētós), "imitable", con el sufijo -ismo. El naturalista británico Samuel Pickworth Woodward lo empleó por primera vez en 1851, en su obra sobre moluscos, para describir el camuflaje de ciertas especies. La inmunología tomó prestada la palabra bien entrado el siglo XX para nombrar un fenómeno completamente distinto del original: no ya el parecido visual entre un organismo y su entorno, sino el parecido molecular entre una proteína microbiana y una proteína humana.

¿Es lo mismo que una reacción cruzada?

No. El mimetismo molecular es la causa estructural; la reacción cruzada es su consecuencia inmunológica, el momento en que un anticuerpo o un linfocito responde frente a dos antígenos distintos.

¿Basta con que dos proteínas se parezcan para producir una enfermedad autoinmune?

Rara vez es suficiente por sí solo. El grado de parecido necesario para que se produzca una reacción cruzada clínicamente relevante varía mucho de un caso a otro, y la mayoría de las infecciones que comparten epítopos con proteínas humanas no llegan a desencadenar autoinmunidad. Se considera que intervienen además otros factores: la susceptibilidad genética del huésped, en particular ciertas variantes del sistema HLA, la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria frente al patógeno, y mecanismos complementarios como la activación de linfocitos "espectadores" que no reconocen directamente el antígeno propio pero contribuyen a mantener la inflamación. Por eso el mimetismo molecular se describe como una hipótesis explicativa, respaldada por distintos niveles de evidencia según la enfermedad, y no como una causa aislada y suficiente.

¿El mimetismo molecular es un diagnóstico clínico?

Depende de qué se entienda por diagnóstico. No existe una prueba de laboratorio que lo confirme en un paciente concreto: es una hipótesis mecanicista que trata de explicar por qué una infección previa puede preceder a una enfermedad autoinmune, no un hallazgo que se busque de forma rutinaria en la consulta.

Referencias

1. Johns Hopkins Pathology. Causes of Autoimmune Diseases.
2. Oldstone MBA. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. FASEB Journal, 1998.
3. Cusick MF, Libbey JE, Fujinami RS. Molecular Mimicry as a Mechanism of Autoimmune Disease. Clinical Reviews in Allergy & Immunology.
4. Fisiopatología del síndrome de Guillain-Barré axonal. Mimetismo molecular entre gangliósidos y lipopolisacáridos. Scielo Colombia.
5. Real Academia Española. Mimetismo. Diccionario de la lengua española.