Neoplasia endocrina múltiple

Qué es la neoplasia endocrina múltiple

La neoplasia endocrina múltiple designa un grupo de síndromes de predisposición tumoral hereditaria que afectan de forma simultánea o secuencial a varias glándulas productoras de hormonas. El término combina tres raíces: del griego νέος (néos, «nuevo») y πλάσις (plásis, «formación»), que dan neoplasia; del griego ἔνδον (éndon, «dentro») y κρίνω (krínō, «separar, secretar»), que originan el adjetivo endocrina; y del latín multiplex, «múltiple». Literalmente, «formaciones nuevas de secreción interna en varios lugares».

Antes de que existiera una nomenclatura unificada, cada combinación de tumores glandulares recibía el nombre del autor que la había descrito: Paul Wermer publicó en 1954 la asociación familiar de tumores de paratiroides, hipófisis y páncreas endocrino, y John Sipple comunicó en 1961 la coincidencia de carcinoma medular de tiroides con feocromocitoma. La expresión «neoplasia endocrina múltiple» como categoría unificadora fue propuesta por Steiner y colaboradores en 1968, y terminó desplazando a la denominación anterior, adenomatosis endocrina múltiple, que todavía puede encontrarse en textos antiguos.

Genes responsables y patrón de herencia

Cada síndrome NEM obedece a una alteración germinal en un gen concreto. En la NEM 1 el gen implicado es MEN1, localizado en el cromosoma 11q13; codifica la proteína menina, un supresor tumoral que participa en la regulación de la transcripción génica y la reparación del ADN. Cuando ambas copias del gen se inactivan (según el modelo clásico de «dos golpes» de Knudson), la célula endocrina pierde ese freno y prolifera sin control. Se han catalogado más de 1 500 mutaciones distintas en MEN1, distribuidas a lo largo de todo el gen, sin un punto caliente predominante.

En la NEM 2 el mecanismo es distinto. El gen alterado es el protooncogén RET, situado en 10q11.2, que codifica un receptor tirosina-cinasa de membrana. Aquí las mutaciones no inactivan la proteína, sino que la activan de forma constitutiva: la célula recibe una señal continua de crecimiento incluso sin ligando. El codón afectado determina en buena medida si el paciente desarrollará NEM 2A o NEM 2B, lo que permite una correlación genotipo-fenotipo más directa que en la NEM 1.

Existe además la NEM 4, reconocida de forma más reciente, asociada a mutaciones inactivantes del gen CDKN1B (12p13), que codifica el inhibidor de ciclina p27. Su cuadro clínico se solapa con el de la NEM 1, aunque con menor frecuencia de tumores pancreáticos. Los cuatro síndromes comparten un rasgo hereditario común: la transmisión autosómica dominante, de modo que cada hijo de un portador tiene un 50 % de probabilidad de heredar la variante patogénica. También se documentan casos esporádicos, sin antecedente familiar, atribuidos a mutaciones de novo.

Clasificación: NEM 1, NEM 2A, NEM 2B y NEM 4

La NEM 1 (conocida históricamente como síndrome de Wermer) afecta sobre todo a tres territorios glandulares: las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior y las células neuroendocrinas del páncreas y el duodeno. El hiperparatiroidismo primario es la manifestación más frecuente y suele ser también la primera en aparecer, con prevalencias que alcanzan el 90-95 % de los portadores antes de los cincuenta años. Los tumores pancreáticos neuroendocrinos (entre ellos gastrinomas, insulinomas y glucagonomas) aparecen en torno al 40 % de los pacientes, y los adenomas hipofisarios, con predominio de prolactinomas, en aproximadamente un 30 %. La prevalencia estimada oscila entre 1 de cada 10 000 y 1 de cada 30 000 personas.

En la NEM 2A (o síndrome de Sipple) la afectación glandular se desplaza hacia la tiroides, la médula suprarrenal y, de nuevo, las paratiroides. Prácticamente todos los portadores de la mutación acabarán desarrollando un carcinoma medular de tiroides, un tumor de las células C parafoliculares productoras de calcitonina. El feocromocitoma aparece en aproximadamente la mitad de los casos y el hiperparatiroidismo en un 20-30 %. Es el subtipo más frecuente de la NEM 2, representando alrededor del 95 % de los pacientes con mutación en RET.

Mucho menos habitual es la NEM 2B, que supone solo el 5 % restante. Comparte con la NEM 2A el carcinoma medular tiroideo y el feocromocitoma, pero no produce hiperparatiroidismo. Lo que la distingue es la aparición de neuromas mucosos en labios, lengua y tracto digestivo, junto con un hábito corporal que recuerda al del síndrome de Marfan (extremidades largas, hiperlaxitud). El carcinoma medular tiroideo tiende a presentarse aquí en edades muy tempranas, a menudo en la primera década de vida, y su agresividad biológica es mayor.

La NEM 4 fue definida como entidad independiente ya en el siglo XXI, tras identificarse que algunos pacientes con un fenotipo semejante a la NEM 1 no portaban mutaciones en el gen MEN1 sino en CDKN1B. Su frecuencia real no se conoce bien porque muchos casos podrían estar clasificados erróneamente como NEM 1 esporádica.

Datos epidemiológicos generales

Si se suman todas las variantes, la NEM afecta a una proporción muy pequeña de la población. La NEM 1 es la mejor caracterizada epidemiológicamente, con una prevalencia de 1/10 000 a 1/30 000; la penetrancia clínica es prácticamente completa después de los 55 años en los portadores de mutación. Para el conjunto de la NEM 2 se estima una prevalencia en torno a 1/35 000, aunque probablemente exista infradiagnóstico. El sexo no condiciona la probabilidad de heredar la mutación ni la penetrancia global del síndrome.

Conviene recordar que no todos los tumores endocrinos múltiples corresponden a una NEM. Un paciente que desarrolla dos neoplasias endocrinas de forma esporádica, sin mutación germinal demostrable, no cumple los criterios del síndrome, y esa distinción tiene relevancia tanto para el pronóstico individual como para el consejo genético familiar.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «neoplasia endocrina múltiple»?

De tres raíces clásicas: neoplasia (del griego νέος + πλάσις, «formación nueva»), endocrina (del griego ἔνδον + κρίνω, «que secreta hacia dentro») y múltiple (del latín multiplex). La denominación fue acuñada por Steiner, Goodman y Powers en 1968 para sustituir a la antigua «adenomatosis endocrina múltiple», que resultaba imprecisa porque no todos los tumores de estos síndromes son adenomas.

¿La NEM 1 y la NEM 2 afectan a las mismas glándulas?

No. Comparten la afectación paratiroidea, pero poco más. La NEM 1 se centra en paratiroides, hipófisis y páncreas endocrino; la NEM 2, en tiroides (células C) y médula suprarrenal. Tampoco comparten gen causal: MEN1 en un caso, RET en el otro.

¿Qué relación tiene la adenomatosis endocrina múltiple con la NEM?

Es el nombre anterior del mismo grupo de síndromes. Se dejó de usar porque el sufijo «-omatosis» daba a entender que todas las lesiones eran adenomas benignos, cuando en realidad algunos de estos tumores (el carcinoma medular de tiroides, ciertos tumores pancreáticos) pueden ser malignos. La terminología vigente desde 1968 es «neoplasia endocrina múltiple».

¿Todos los hijos de un portador heredan la enfermedad?

Estadísticamente, cada hijo tiene un 50 % de probabilidad de recibir la variante patogénica. Heredar la mutación no equivale a desarrollar la enfermedad de forma inmediata, pero la penetrancia es alta: en la NEM 1, por ejemplo, se acerca al 100 % hacia la quinta o sexta década de vida. La edad a la que aparecen las primeras manifestaciones varía mucho entre familias e incluso entre miembros de una misma familia, algo que dificulta las predicciones individuales.

¿Es lo mismo el síndrome de Sipple que la NEM 2?

Estrictamente, el síndrome de Sipple designa la NEM 2A, que es el subtipo más frecuente de la NEM 2. No abarca la NEM 2B, cuyo cuadro clínico (neuromas mucosos, hábito marfanoide) difiere del descrito por Sipple en 1961.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Neoplasia endocrina múltiple (NEM) I.
2. Manual MSD (versión para público general). Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM).
3. Orphanet. Neoplasia endocrina múltiple.
4. National Organization for Rare Disorders (NORD). Neoplasia endocrina múltiple tipo 2.