Oncogén

Qué es un oncogén

Desde el punto de vista de la biología molecular, un oncogén es la versión alterada de un gen celular normal (el protooncogén) que ha perdido sus mecanismos internos de control y funciona de manera constitutiva, es decir, permanece activo cuando debería estar silenciado. Los protooncogenes codifican proteínas que intervienen en puntos muy diversos de la maquinaria celular: factores de crecimiento, receptores de membrana, moléculas de señalización intracelular y factores de transcripción que regulan la expresión de otros genes. Cuando la estructura o la cantidad de alguna de estas proteínas se altera por una mutación, la célula recibe una señal persistente de división que escapa a los frenos habituales del ciclo celular.

El término procede de las raíces griegas ὄγκος (ónkos, «masa, tumor») y γένος (génos, «origen, nacimiento»), y fue acuñado en 1969 por los virólogos estadounidenses Robert Huebner y George Todaro en un artículo publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences. En aquel trabajo, ambos investigadores formularon la llamada hipótesis del virógeno-oncogén, según la cual las células de los vertebrados albergaban secuencias genéticas procedentes de retrovirus, latentes en condiciones normales, que podían activarse y desencadenar un proceso tumoral. La hipótesis resultó parcialmente incorrecta en su formulación original, pero el nombre se mantuvo y la idea de que existían genes con potencial cancerígeno dentro del genoma normal resultó profética.

Del retrovirus al genoma humano: cómo se descubrieron los oncogenes celulares

La historia de los oncogenes está ligada a la virología experimental del siglo XX. Ya en 1911, Peyton Rous demostró que un virus (el virus del sarcoma de Rous) era capaz de producir tumores en gallinas, aunque la comunidad científica tardó décadas en valorar el hallazgo; Rous recibió el Nobel de Medicina en 1966, más de medio siglo después del experimento. El gen responsable de la transformación tumoral inducida por ese retrovirus se denominó v-src.

En 1976, Harold Varmus y J. Michael Bishop demostraron, utilizando técnicas de hibridación molecular, que la secuencia de v-src no era exclusiva del virus: existía una versión prácticamente idéntica en el ADN de células normales de pollo y de otros vertebrados, incluido el ser humano. A esa versión celular la llamaron c-src, y el descubrimiento inauguró el concepto de protooncogén. Bishop y Varmus obtuvieron el Nobel de Medicina en 1989.

Seis años después, en 1982, el bioquímico español Mariano Barbacid, trabajando entonces en el National Cancer Institute de Estados Unidos, logró aislar y caracterizar el primer oncogén humano activado a partir de un carcinoma de vejiga. Se trataba de una mutación puntual en el gen HRAS, un cambio de una sola base nitrogenada que sustituía una glicina por una valina en la posición 12 de la proteína. Un cambio mínimo con consecuencias desproporcionadas.

Mecanismos de activación de un protooncogén

La activación de un protooncogén no siempre ocurre del mismo modo. Una mutación puntual como la descrita en HRAS basta en ocasiones para generar una proteína con actividad constitutiva, pero existen al menos otros tres mecanismos bien documentados.

La amplificación génica consiste en la producción de copias adicionales del gen dentro del cromosoma. Cuando una célula contiene decenas o centenares de copias de un protooncogén, la cantidad de proteína resultante sobrepasa cualquier capacidad reguladora. Es el caso del gen MYC en determinados linfomas y del gen HER2 en un subgrupo de carcinomas de mama, donde la sobreexpresión del receptor tiene consecuencias directas sobre el comportamiento biológico del tumor.

Las translocaciones cromosómicas reubican un protooncogén en una posición del genoma donde queda bajo el control de un promotor muy activo. El ejemplo más conocido es la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, que genera el cromosoma Filadelfia y produce la proteína de fusión BCR-ABL1, responsable de la señalización proliferativa en la leucemia mieloide crónica.

Por último, la inserción de secuencias víricas junto a un protooncogén puede alterar su regulación. Este mecanismo, que fue el primero en estudiarse históricamente a través de los retrovirus animales, tiene menor relevancia cuantitativa en la oncología humana, pero sentó las bases conceptuales de todo el campo.

Clasificación funcional de los oncogenes

Los oncogenes se agrupan según la función que desempeña su proteína en la cascada de señalización celular. Los que codifican factores de crecimiento (como SIS, homólogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas) estimulan la proliferación de forma autocrina: la propia célula tumoral fabrica el ligando que activa sus receptores.

Otro grupo codifica receptores de membrana con actividad tirosina quinasa. ERBB2 (HER2) es quizá el más estudiado en la práctica clínica oncológica. Cuando el receptor está amplificado o mutado, transmite señales de crecimiento sin necesidad de que un ligando se una a él.

Existe también una categoría de transductores de señal intracelular, entre los que destacan los genes de la familia RAS (HRAS, KRAS, NRAS). Las proteínas Ras funcionan como interruptores moleculares que oscilan entre un estado activo (unido a GTP) y uno inactivo (unido a GDP); la mutación bloquea la proteína en su conformación activa y la célula recibe una orden continua de dividirse. Aproximadamente un 25 % de los cánceres humanos presentan alguna mutación en un gen RAS.

Finalmente, los factores de transcripción nucleares como MYC regulan la expresión de cientos de genes diana. La desregulación de MYC, ya sea por amplificación o por translocación, aparece en linfomas, neuroblastomas y en un espectro amplio de tumores sólidos. La proteína Myc participa simultáneamente en el control de la proliferación, el metabolismo energético y la apoptosis, lo que explica que su alteración tenga un impacto tan extenso.

Diferenciación con los genes supresores de tumores

La confusión entre oncogenes y genes supresores de tumores es frecuente fuera del ámbito especializado, pero la lógica genética que los sustenta es opuesta. Un oncogén actúa por ganancia de función: basta con que una de las dos copias del gen (un solo alelo) sufra la mutación activadora para que la célula pierda el control proliferativo. Los genes supresores, en cambio, actúan por pérdida de función, y normalmente ambas copias deben inactivarse antes de que el efecto protector desaparezca (la llamada «hipótesis de los dos golpes» formulada por Alfred Knudson en 1971).

En la práctica, la carcinogénesis rara vez depende de un solo acontecimiento genético. La transformación de una célula normal en una célula maligna requiere la acumulación de varias alteraciones, que suelen afectar tanto a oncogenes como a supresores, y que se van seleccionando a lo largo de años o décadas. Es lo que se conoce como modelo de progresión multietapa, propuesto originalmente por Bert Vogelstein a partir de sus estudios sobre el cáncer colorrectal.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra «oncogén»?

Del griego ὄγκος (ónkos), que significa «masa» o «tumor», y γένος (génos), «origen». Robert Huebner y George Todaro la utilizaron por primera vez en 1969 para referirse a secuencias genéticas con potencial cancerígeno presentes en el genoma de células normales.

¿Es lo mismo un oncogén que un protooncogén?

No. El protooncogén es la versión normal del gen, que cumple funciones necesarias para la vida de la célula. Solo cuando sufre una mutación somática, una amplificación o una translocación que altera su regulación, se convierte en un oncogén capaz de promover la proliferación descontrolada.

¿Heredamos oncogenes de nuestros padres?

Lo que se hereda son protooncogenes, presentes en todas las células del organismo. La mayoría de las mutaciones que los convierten en oncogenes son somáticas, es decir, se adquieren durante la vida del individuo y no se transmiten a la descendencia. No obstante, ciertos síndromes hereditarios incluyen mutaciones germinales en protooncogenes concretos, como las mutaciones del gen RET en las neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2.

¿Cuántos oncogenes se conocen?

Depende del criterio de clasificación. Se han descrito más de cien en el genoma humano, pero no todos tienen la misma relevancia clínica. Los más estudiados (RAS, MYC, ERBB2, ABL1, BRAF) concentran buena parte de la investigación porque aparecen mutados con alta frecuencia en los tumores más prevalentes.

¿Quién aisló el primer oncogén humano?

Mariano Barbacid, bioquímico español que trabajaba en el National Cancer Institute de Bethesda, publicó en 1982 en la revista Nature la identificación y caracterización molecular del oncogén HRAS activado en un carcinoma de vejiga humano. Fue la primera demostración directa de que una mutación puntual en un gen humano podía ser responsable de la transformación maligna.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Oncogén - Glosario de genética.
2. American Cancer Society. Oncogenes, genes supresores de tumores y genes reparadores del ADN.
3. Manual MSD (versión para profesionales). Base celular y molecular del cáncer.
4. Real Academia Española. Oncogén - Diccionario de la lengua española.