Ciclo celular

Qué es el ciclo celular

Designa el conjunto de acontecimientos que una célula eucariota atraviesa desde que nace, tras la división de su progenitora, hasta que ella misma se divide y origina dos células nuevas. El término combina el latín cellula (diminutivo de cella, "celda" o "cámara pequeña"), acuñado en sentido biológico por Robert Hooke en 1665 al observar láminas de corcho con su microscopio, y el griego κύκλος (kýklos, "círculo"), que alude al carácter repetitivo del proceso.

La idea de que toda célula procede de otra célula ("omnis cellula e cellula") la formuló Rudolf Virchow en 1855, pero la comprensión detallada de las fases del ciclo tuvo que esperar casi un siglo. En 1953, Alma Howard y Stephen Pelc, del Hammersmith Hospital de Londres, publicaron un experimento elegante con raíces de haba (Vicia faba) marcadas con timidina tritiada. Demostraron que la síntesis de ADN no ocurre de modo continuo durante toda la vida de la célula, sino que se concentra en un periodo concreto. Fue la primera prueba experimental de que el ciclo se subdivide en etapas diferenciadas.

Las cuatro fases y la salida del ciclo

El ciclo se organiza en cuatro fases designadas con una letra cada una. G1 (del inglés gap, "intervalo") es la primera: la célula recién nacida crece, sintetiza proteínas y duplica orgánulos. Es también la fase más variable en duración; en una célula humana típica puede ocupar unas 11 horas, pero en un embrión temprano de mosca del vinagre apenas existe.

Viene después la fase S (de "síntesis"), en la que la célula replica la totalidad de su ADN. Cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas hermanas unidas por el centrómero. Esta fase dura unas 8 horas en células de cultivo humanas. En G2, la célula completa su crecimiento, verifica que la copia del ADN se ha realizado sin errores y acumula los materiales que necesitará para dividirse. Dura alrededor de 4 horas.

Finalmente, la fase M engloba la mitosis (reparto del material genético nuclear) y la citocinesis (escisión física del citoplasma). Se subdivide, a su vez, en profase, metafase, anafase y telofase. Es la más breve del ciclo, pero la más espectacular al microscopio.

No todas las células permanecen girando en el ciclo. Muchas salen de él tras la mitosis y entran en un estado denominado G0, una forma de quiescencia en la que la célula sigue metabólicamente activa pero no se divide. Las neuronas del cerebro adulto y los cardiomiocitos, por ejemplo, residen en G0 de forma prácticamente definitiva. Otras células, como los hepatocitos, pueden reentrar en G1 si reciben las señales adecuadas (tras una lesión hepática, pongamos por caso).

Regulación: ciclinas, CDK y puntos de control

El avance de una fase a la siguiente no es automático. Depende de un sistema de regulación basado en proteínas llamadas ciclinas y en enzimas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK, por sus siglas en inglés). Las ciclinas se sintetizan y se destruyen de forma cíclica, activando a la CDK correspondiente solo en el momento preciso. Cuando la ciclina D se asocia con CDK4 o CDK6 en G1, la célula recibe la señal de avanzar hacia S; cuando la ciclina B se une a CDK1, se desencadena la entrada en mitosis.

Intercalados en el ciclo hay puntos de control (del inglés checkpoints) que actúan como barreras de seguridad. El punto de restricción, situado al final de G1, decide si la célula se compromete a dividirse o permanece en G0. Leland Hartwell, Tim Hunt y Paul Nurse recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2001 precisamente por desentrañar estos mecanismos en levaduras y embriones de erizo de mar. Hay un segundo punto de control en la transición G2/M, que verifica la integridad del ADN replicado, y un tercero durante la propia mitosis, el punto de control del huso mitótico, que impide la separación de las cromátidas hasta que todas estén correctamente ancladas.

Dos proteínas merecen mención aparte. La proteína p53, codificada por el gen TP53, funciona como un sensor de daño en el ADN: si detecta lesiones graves, detiene el ciclo en G1 para dar tiempo a la reparación o, cuando el daño es irreparable, induce la muerte celular programada (apoptosis). La proteína del retinoblastoma (pRb) controla la transición G1/S: mientras permanece en su forma no fosforilada, retiene a factores de transcripción que la célula necesita para replicar el ADN; al fosforilarse por el complejo ciclina D-CDK, los libera y el ciclo progresa.

Ciclo celular y cáncer

Cuando los genes que codifican estas proteínas reguladoras sufren mutaciones, la célula puede perder el control de su propia división. Las mutaciones en TP53 aparecen en más de la mitad de los tumores humanos. Las de RB1 (el gen de pRb) se identificaron originalmente en el retinoblastoma infantil y después se encontraron en muchos otros tipos de neoplasia. La sobreexpresión de la ciclina D1 es frecuente en linfomas y carcinomas de mama.

El vínculo es conceptualmente sencillo: si los frenos del ciclo dejan de funcionar, la célula se divide sin restricción. La proliferación incontrolada es uno de los rasgos que define a la célula cancerosa, junto con la capacidad de evadir la apoptosis y de invadir tejidos circundantes. Comprender el ciclo celular ha sido, por tanto, la base sobre la que se han construido estrategias terapéuticas dirigidas contra puntos concretos de la maquinaria de división, aunque el desarrollo de esas estrategias pertenece al ámbito de la oncología clínica.

Preguntas frecuentes

¿Cuánto dura un ciclo celular completo?

En una célula humana en cultivo, alrededor de 24 horas. Pero la variación es enorme: las células embrionarias tempranas pueden completar un ciclo en menos de una hora, mientras que un hepatocito adulto en condiciones normales puede tardar un año o no dividirse nunca.

¿De dónde viene el nombre de las fases G1 y G2?

De la palabra inglesa gap ("intervalo" o "hueco"). Howard y Pelc, al publicar su trabajo en 1953, observaron que entre la mitosis y la síntesis de ADN había periodos en los que aparentemente no sucedía nada llamativo al microscopio. Los bautizaron como G1 y G2. Hoy se sabe que en esos "huecos" la célula realiza una cantidad ingente de trabajo biosintético y de verificación.

¿Todas las células del cuerpo se dividen?

No. Las neuronas maduras, los cardiomiocitos y las células del cristalino, entre otras, abandonan el ciclo de forma prácticamente irreversible y residen en G0 durante toda la vida del individuo. Otras poblaciones, como las células madre de la médula ósea o las del epitelio intestinal, se dividen con frecuencia para mantener la renovación tisular.

¿Es lo mismo mitosis que ciclo celular?

Estrictamente, no. La mitosis es solo la fase M, el momento en que la célula reparte sus cromosomas y se escinde en dos. El ciclo celular incluye también las tres fases de la interfase (G1, S y G2) que la preceden. Reducir el ciclo a la mitosis sería como describir un viaje contando solo el momento de la llegada.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Ciclo celular.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). ¿Qué es el cáncer?.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Base celular y molecular del cáncer.
4. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Áreas de investigación: biología del cáncer.