Gen supresor de tumores

Qué es un gen supresor de tumores

En condiciones normales, las células del organismo no se dividen de forma libre: su progresión a lo largo del ciclo celular está sometida a múltiples puntos de control. Los genes supresores de tumores codifican las proteínas que ejercen ese control. Unas detienen la mitosis cuando detectan daño en el material genético; otras participan directamente en la reparación de ese daño; algunas más activan la muerte celular programada si la lesión resulta irreparable. El resultado neto es que las células portadoras de alteraciones peligrosas se eliminan antes de que puedan dar lugar a un tumor.

Desde el punto de vista terminológico, «gen» procede del alemán Gen, acuñado por Wilhelm Johannsen en 1909 a partir de la raíz griega γεν- (gen-, «engendrar»). «Supresor» viene del latín supprimĕre, «contener, reprimir». Y «tumor» deriva del latín tumor, -ōris, «hinchazón». El nombre, por tanto, describe con precisión la función: un gen que reprime la formación de hinchazones (tumores).

La hipótesis de los dos golpes de Knudson

En 1971, el genetista estadounidense Alfred G. Knudson publicó un análisis estadístico del retinoblastoma, un tumor ocular infantil, que transformó la manera de entender la supresión tumoral. Knudson observó que la forma hereditaria de la enfermedad aparecía antes y en ambos ojos, mientras que la forma esporádica era más tardía y unilateral. Su explicación: en la forma hereditaria, el niño nace ya con una copia mutada del gen (primer «golpe», heredado de un progenitor) y solo necesita que la segunda copia se inactive por una mutación somática posterior (segundo «golpe»). En la forma esporádica, ambos golpes deben ocurrir de novo en la misma célula retiniana, lo que resulta mucho menos probable y por eso el tumor tarda más en aparecer.

Esa propuesta, conocida como hipótesis de los dos golpes (two-hit hypothesis), se confirmó experimentalmente en 1986, cuando los grupos de Robert Weinberg, Wen-Hwa Lee y William Benedict lograron aislar el gen del retinoblastoma (RB1) en el cromosoma 13. Fue el primer gen supresor de tumores identificado a nivel molecular. A partir de ese hallazgo se identificaron muchos otros, cada uno asociado a formas hereditarias de cáncer que confirmaban el modelo de Knudson.

Mecanismo de pérdida de función

Los genes supresores se comportan, a nivel celular, de forma recesiva. Basta con que una de las dos copias del gen funcione correctamente para que la proteína supresora cumpla su papel. Solo cuando ambas copias quedan inactivadas (por mutación puntual, deleción, silenciamiento epigenético u otros mecanismos) la célula pierde por completo la función de control. Eso los distingue netamente de los oncogenes, que actúan de forma dominante: una sola copia mutada de un oncogén puede bastar para empujar a la célula hacia la proliferación descontrolada.

Conviene no simplificar en exceso. No todos los genes supresores funcionan del mismo modo. Algunos, como p53, pueden perder su función por una mutación dominante negativa en la que la proteína alterada interfiere con la copia normal, lo que hace que un solo alelo mutado sea suficiente para comprometer la función supresora. La biología real es menos esquemática que el modelo de dos golpes en su versión más simple.

Diferenciación con los oncogenes

Los oncogenes y los genes supresores de tumores representan caras opuestas de la regulación del crecimiento celular, pero su relación con el cáncer sigue lógicas distintas. Un oncogén deriva de la activación anómala de un protooncogén (un gen normal que estimula la división celular): la mutación le confiere una ganancia de función. Un gen supresor, en cambio, contribuye al cáncer cuando sufre una pérdida de función. En términos coloquiales, el oncogén sería un acelerador atascado y el gen supresor, un freno roto.

En la mayoría de los tumores humanos coexisten ambos tipos de alteración. La carcinogénesis rara vez depende de un solo evento genético: es un proceso escalonado en el que se van acumulando mutaciones en oncogenes y pérdidas de función en supresores hasta que la célula escapa por completo al control normal.

Preguntas frecuentes

¿Cuál fue el primer gen supresor de tumores que se identificó?

El gen RB1, responsable del retinoblastoma, aislado en 1986. Su descubrimiento confirmó la hipótesis de los dos golpes que Knudson había propuesto quince años antes y abrió la puerta a la identificación de decenas de supresores adicionales.

¿Los genes supresores de tumores causan cáncer?

No en sentido estricto. Lo que causa cáncer es su inactivación. En estado normal, estos genes protegen frente al crecimiento tumoral. Solo cuando ambas copias dejan de funcionar (o cuando una mutación dominante negativa anula la función del alelo sano) se pierde esa protección.

¿Qué relación tiene p53 con los genes supresores?

TP53 es probablemente el gen supresor más estudiado. Codifica la proteína p53, que actúa como coordinador central de la respuesta al daño del ADN: puede detener el ciclo celular, activar la reparación del material genético o inducir apoptosis si el daño es excesivo. Se estima que TP53 está mutado en aproximadamente la mitad de los tumores humanos, lo que da idea de su relevancia en la supresión tumoral.

¿Es lo mismo un gen supresor que un antioncogén?

Sí. «Antioncogén» es un sinónimo que se utilizó ampliamente en las décadas de 1980 y 1990 para subrayar que estos genes ejercen una función opuesta a la de los oncogenes. El término ha caído en desuso en favor de «gen supresor de tumores», que es más descriptivo y menos dependiente de la relación con otra categoría génica.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Gen supresor de tumores.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de gen supresor de tumores.
3. American Cancer Society. Oncogenes, genes supresores de tumores y genes reparadores del ADN.
4. Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Salamanca. Genes supresores de tumores.