Retinoblastoma

Qué es el retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor maligno primario que se origina en la retina a partir de células precursoras neurorretinianas todavía indiferenciadas. Forma parte del grupo de las neoplasias embrionarias y representa el cáncer intraocular más habitual en la edad pediátrica, con una distribución mundial aproximadamente uniforme.

El nombre combina tres elementos. Por un lado, el latín tardío retina, derivado de rete (red), denominación que se acuñó por la similitud del tejido neurosensorial del fondo del ojo con una malla de fibras. Por otro, el griego βλαστός (blastós), que significa germen o célula primitiva, y que en terminología médica designa a una estirpe celular embrionaria o indiferenciada. El sufijo final, también griego, es ‑ωμα (‑oma), usado para nombrar tumores. La traducción literal sería, por tanto, «tumor formado por células germinales de la retina», una etiqueta histológica más que clínica.

La introducción del término se atribuye al oftalmólogo norteamericano Frederick Verhoeff, que en 1922 propuso esta denominación al observar que las células tumorales se parecían a las que forman la retina embrionaria. La American Ophthalmological Society lo adoptó oficialmente en 1926, y desde entonces sustituyó a expresiones previas como fungus haematodes o glioma de la retina, que habían convivido durante más de un siglo. El primer reconocimiento del tumor como entidad propia, sin embargo, es bastante anterior: data de 1809 y se debe a James Wardrop, cirujano escocés.

Origen celular y base molecular

La célula de la que parte el retinoblastoma es un precursor retiniano. Durante años se discutió si correspondía a un fotorreceptor inmaduro, a una célula horizontal o a otro tipo neuronal en transición; las investigaciones histopatológicas y de microscopía electrónica han ido inclinando la balanza hacia los conos en desarrollo, aunque el debate sigue abierto en algunos aspectos. Lo que sí está bien establecido es el desencadenante genético.

El retinoblastoma se inicia, en la mayoría de los casos, por la inactivación de las dos copias del gen RB1, situado en el brazo largo del cromosoma 13, locus 13q14. Este gen codifica la proteína pRb, un regulador central del ciclo celular: su función normal consiste en frenar el paso de la fase G1 a la fase S secuestrando a los factores de transcripción E2F. Cuando la pRb pierde su actividad, la célula avanza sin control por el ciclo y se acumulan divisiones anómalas.

RB1 es el prototipo de gen supresor de tumores. Para que pierda su función protectora deben inactivarse las dos copias del gen (la materna y la paterna) en una misma célula, principio que se conoce como hipótesis de los dos golpes y que formuló el genetista Alfred Knudson en 1971 a partir de un análisis estadístico de casos de retinoblastoma. La mutación bialélica puede producirse de dos maneras distintas, y esa distinción es la que separa las dos grandes formas clínicas de la enfermedad. El gen RB1 se aisló en 1986, lo que confirmó experimentalmente la propuesta de Knudson y abrió el camino al estudio molecular de los supresores tumorales en general.

Existe una minoría de tumores, en torno al 1‑3 % de los casos unilaterales, en los que no se detecta mutación de RB1 sino una amplificación del oncogén MYCN. Suelen presentarse muy precozmente, a veces antes de los seis meses, y se consideran una vía molecular alternativa todavía en estudio.

Formas hereditaria y esporádica

Cerca del 40 % de los retinoblastomas son hereditarios. En estos casos el niño nace ya con una copia de RB1 inactivada en todas sus células, heredada de un progenitor o aparecida de novo en la línea germinal antes de la fecundación. Basta entonces con un segundo evento somático en una célula retiniana para que se desarrolle el tumor, y esa probabilidad es lo bastante alta como para que la penetrancia de la mutación supere el 90 %. Los tumores hereditarios tienden a aparecer pronto, suelen ser multifocales y afectan con frecuencia a los dos ojos.

El resto de los casos, en torno al 60 %, corresponde a la forma esporádica. Aquí los dos eventos mutacionales ocurren de manera adquirida en una misma célula retiniana, sin que exista predisposición germinal. Suelen ser unilaterales, unifocales y se detectan algo más tarde. No se transmiten a la descendencia.

Una regla práctica resume bastante bien la lógica subyacente: todo retinoblastoma bilateral es hereditario, y todo retinoblastoma multifocal en un mismo ojo lo es también, casi sin excepciones. Los unilaterales y unifocales pueden ser hereditarios (un 15 % aproximado) o esporádicos. La distinción tiene consecuencias profundas para el asesoramiento genético familiar, ya que un portador germinal transmite la mutación a la mitad de su descendencia con un patrón autosómico dominante de alta penetrancia.

Retinoblastoma trilateral y riesgo de segundos tumores

Los niños con la forma hereditaria comparten con el sistema nervioso central un linaje neuroectodérmico que los predispone a desarrollar tumores intracraneales primitivos, particularmente en la región pineal o en la zona supraselar. La asociación entre un retinoblastoma bilateral y un tumor neuroectodérmico primitivo de esa localización recibe el nombre de retinoblastoma trilateral. Es poco frecuente, pero clínicamente relevante.

La predisposición no se queda ahí. A lo largo de la vida, los supervivientes con mutación germinal de RB1 mantienen un riesgo aumentado de desarrollar segundas neoplasias primarias, sobre todo osteosarcomas, sarcomas de partes blandas, melanomas y, en la edad adulta, ciertos carcinomas. Es uno de los rasgos que definen al retinoblastoma hereditario como síndrome de predisposición al cáncer, y no solo como un tumor ocular aislado.

De Wardrop a la clonación del gen RB1

La historia conceptual del retinoblastoma resume bien cómo evoluciona el conocimiento médico. Wardrop, en 1809, lo distinguió por primera vez como entidad ocular específica dentro del cajón de sastre que entonces se llamaba fungus haematodes. Rudolf Virchow, hacia 1864, lo agrupó con los gliomas del sistema nervioso central por la apariencia microscópica de sus células, y propuso el nombre de glioma retinae.

Verhoeff, ya entrado el siglo XX, observó que las células tumorales no eran gliales sino precursoras retinianas, y eso justificó el nuevo nombre. A mediados de siglo, los trabajos histológicos de Flexner y Wintersteiner habían identificado las rosetas características que llevan sus apellidos. Knudson llegó en 1971 con un argumento estadístico, no de laboratorio: el contraste entre la edad media de presentación de las formas bilaterales y unilaterales solo encajaba si la enfermedad requería dos eventos mutacionales sucesivos. Quince años después, varios equipos lograron clonar el gen RB1, confirmar la teoría y dar el pistoletazo de salida al estudio molecular de la supresión tumoral.

Frecuencia y distribución por edad

El retinoblastoma es poco común en términos absolutos. Su incidencia se estima entre 1 caso por cada 15.000 y 1 por cada 20.000 nacidos vivos, lo que se traduce en alrededor de 8.000 nuevos diagnósticos anuales en el mundo. La distribución es bastante uniforme entre poblaciones, sin predilección clara de sexo ni etnia, aunque la mortalidad sí es muy desigual: la mayoría de los fallecimientos ocurren en países de renta baja y media, donde el diagnóstico tardío sigue siendo la norma.

El 90 % de los casos se diagnostica antes de los tres años, y el 95 % antes de los cinco. La presentación en adolescentes o adultos es rarísima. Los retinoblastomas bilaterales tienden a aparecer antes, con una edad media de diagnóstico en torno a los doce meses, y los unilaterales algo más tarde, hacia los dos años. Representan en conjunto un 3 % aproximado de todos los cánceres infantiles y casi un 6 % de los diagnosticados en menores de cinco años.

Diferenciación con otras causas de leucocoria

El retinoblastoma comparte un signo de presentación característico, la leucocoria, con varias entidades muy distintas entre sí. Conviene situarlo en ese contexto para entender por qué la historia clínica y la exploración del fondo de ojo son las que orientan el diagnóstico diferencial.

Catarata congénita. La opacificación total o parcial del cristalino desde el nacimiento es, sumando todas las series, la causa más frecuente de leucocoria infantil. Es una afectación del medio óptico, no de la retina, y su origen suele ser malformativo o metabólico.

Persistencia de vasculatura fetal. Antiguamente denominada persistencia de vítreo primario hiperplásico, es una anomalía del desarrollo en la que estructuras vasculares fetales no involucionan. Casi siempre es unilateral y no maligna.

Enfermedad de Coats. Vasculopatía retiniana exudativa que causa desprendimiento de retina con depósitos lipídicos. Es la entidad que más a menudo se confunde con un retinoblastoma en la exploración inicial, y la distinción requiere pruebas de imagen.

Retinopatía del prematuro. Proliferación vascular anómala en niños nacidos con baja edad gestacional. La leucocoria aparece en estadios avanzados, generalmente con desprendimiento retiniano.

Otras causas posibles, menos frecuentes, son la toxocariasis ocular, los colobomas retinocoroideos extensos, la displasia retiniana y algunos hamartomas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra retinoblastoma?

El término combina retina (del latín rete, red), el griego βλαστός (blastós, célula germinal o primitiva) y el sufijo tumoral ‑oma. Lo propuso Frederick Verhoeff en 1922 al constatar que las células tumorales se asemejaban a las precursoras de la retina embrionaria. La American Ophthalmological Society oficializó la denominación en 1926, y desde entonces sustituyó a etiquetas más antiguas como glioma retinae.

¿Qué diferencia hay entre retinoblastoma hereditario y esporádico?

En la forma hereditaria, alrededor del 40 % de los casos, el niño nace con una copia del gen RB1 ya inactivada en todas sus células; basta una segunda mutación somática para que el tumor aparezca, lo que explica que estos casos sean precoces, multifocales y a menudo bilaterales. En la forma esporádica las dos copias se inactivan de manera adquirida en una misma célula retiniana, sin afectar a las células germinales: los tumores son unilaterales, unifocales y no se transmiten a la descendencia. Todo retinoblastoma bilateral se considera hereditario.

¿Es lo mismo retinoblastoma que leucocoria?

No. La leucocoria es un signo, no una enfermedad: describe la aparición de un reflejo blanquecino en la pupila en lugar del rojo habitual. El retinoblastoma es una de las causas posibles, y desde luego la más temida en pediatría, pero no la única. Cataratas congénitas, enfermedad de Coats, persistencia de vasculatura fetal o retinopatía del prematuro también pueden cursar con leucocoria.

¿Qué es el retinoblastoma trilateral?

Se denomina así a la asociación de un retinoblastoma bilateral con un tumor neuroectodérmico primitivo de la región pineal o supraselar. Aparece casi siempre en niños con mutación germinal de RB1 y refleja la predisposición compartida del linaje neuroectodérmico. Es poco frecuente.

¿Puede aparecer un retinoblastoma en adultos?

Casi nunca. El 95 % de los casos se diagnostica antes de los cinco años y la inmensa mayoría antes de los tres. Las descripciones en adolescentes y adultos son anécdotas en la literatura, generalmente formas atípicas o quiescentes hasta entonces.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Retinoblastoma. Enciclopedia médica.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Retinoblastoma. Información general.
3. Orphanet. Retinoblastoma. ORPHA:790.
4. GARD, National Institutes of Health. Retinoblastoma. Genetic and Rare Diseases Information Center.