Penetrancia

Qué es la penetrancia

Se expresa como un porcentaje: el número de portadores de una variante que desarrollan el rasgo esperado, dividido entre el número total de portadores de esa misma variante. Una penetrancia del 95 % significa que, de cada cien personas con el genotipo, noventa y cinco acaban mostrando el fenotipo y cinco no lo hacen nunca, al menos dentro del periodo de observación considerado.

Conviene fijar bien qué mide y qué no mide este concepto. La penetrancia no dice nada sobre la gravedad del cuadro en quien sí lo desarrolla, ni sobre la edad a la que aparece, ni sobre qué órganos afecta con más fuerza. Solo responde a una pregunta binaria: ¿se manifiesta el rasgo o no se manifiesta?

Origen del concepto

Los términos penetrancia y expresividad los acuñó el neuroanatomista Oskar Vogt en 1926, en un artículo que partía de un cruce poco habitual de intereses: experimentos con moscas del género Drosophila y estudios sobre la anatomía cerebral de Lenin, a quien Vogt había examinado tras su muerte. El matrimonio formado por Nikolai y Helena Timofeeff-Ressovsky, reclutados por Vogt para su instituto de Berlín, había observado en la década de 1920 que un rasgo alado de Drosophila funebris conocido como radius incompletus no aparecía en todos los individuos portadores del alelo responsable, y que esa proporción variaba además según el fondo genético de cada línea.

El propio Vogt cometió algunos deslices al formular el concepto, entre ellos tratar la penetrancia unas veces como propiedad de un alelo concreto y otras como propiedad de todo un gen, una ambigüedad que se arrastró en los manuales durante décadas. La idea llegó a Inglaterra de la mano de Conrad Waddington hacia mediados de los años treinta, pero no se incorporó a los libros de texto estadounidenses hasta mediados de los años cincuenta, cuando Theodosius Dobzhansky, que había conocido personalmente a los Timofeeff-Ressovsky en la Unión Soviética, la difundió entre sus colegas.

Penetrancia completa e incompleta

Cuando el cien por cien de los portadores desarrolla el fenotipo, se habla de penetrancia completa. Por debajo de ese umbral, la penetrancia se llama incompleta o reducida. La enfermedad de Huntington es el ejemplo de manual: se le atribuye una penetrancia próxima al 95 %, lo que implica que una fracción pequeña de portadores de la expansión de tripletes CAG en el gen HTT no llega a desarrollar síntomas dentro de la esperanza de vida habitual, aunque su riesgo permanezca genéticamente marcado desde el nacimiento.

Otras variantes descienden mucho más en la escala. La variante p.Gly2019Ser del gen LRRK2, asociada a la enfermedad de Parkinson, es un caso citado con frecuencia de penetrancia claramente incompleta: eleva el riesgo de forma notable sin determinar, ni de lejos, un destino fijo.

Qué modifica la penetrancia

La penetrancia no es una propiedad fija grabada en el propio alelo, sino el resultado de su interacción con otros factores. La edad del portador cuenta: en Huntington, la cifra del 95 % se calcula a partir de los ochenta años, y sería distinta si se midiera antes. El fondo genético también influye, tal y como ya intuyeron, sin saberlo del todo, los propios Timofeeff-Ressovsky con sus moscas: genes modificadores en otras posiciones del genoma pueden atenuar o potenciar el efecto del alelo principal. Factores ambientales, no siempre bien identificados, completan el cuadro.

Diferenciación con la expresividad

La confusión entre penetrancia y expresividad es de las más persistentes en genética clínica, y conviene fijar la frontera con precisión. La penetrancia pregunta si el fenotipo aparece; la expresividad pregunta, una vez que ya apareció, con qué intensidad lo hace. Dos hermanos portadores de la misma mutación pueden tener ambos el fenotipo, lo que satisface la penetrancia por igual en los dos, y sin embargo presentar una gravedad muy distinta, lo que es asunto de la expresividad y no de la penetrancia.

Preguntas frecuentes

¿Quién acuñó el término penetrancia?

El neuroanatomista alemán Oskar Vogt, en 1926, a partir de experimentos con moscas del género Drosophila realizados en su instituto de Berlín. El matrimonio Timofeeff-Ressovsky fue clave en las observaciones que dieron pie al concepto.

¿Es lo mismo penetrancia que expresividad?

No. La penetrancia mide si el rasgo aparece o no aparece; la expresividad mide cuánto se manifiesta ese rasgo en quienes sí lo desarrollan. Son magnitudes independientes entre sí.

¿Se puede calcular la penetrancia de cualquier variante genética?

En teoría sí, pero en la práctica exige datos de seguimiento a largo plazo sobre un número suficiente de portadores, algo que solo existe para un número limitado de variantes bien estudiadas. Para la mayoría de los hallazgos genéticos recientes, la penetrancia se estima con intervalos de confianza amplios, no como una cifra fija.

¿Por qué la penetrancia de una misma mutación puede variar entre estudios?

Porque casi nunca depende solo del alelo en cuestión. El fondo genético de la población estudiada, la edad media de los participantes, los criterios usados para definir el fenotipo y la exhaustividad del seguimiento clínico modifican la cifra final. Una variante estudiada primero en familias con agregación muy marcada tiende a mostrar penetrancias más altas que la misma variante identificada después en la población general mediante cribado genético, sencillamente porque el primer grupo estaba sesgado hacia los casos más floridos. Esta discrepancia ha llevado a revisar a la baja la penetrancia atribuida a varias mutaciones consideradas antes de alto riesgo.

Referencias

1. Biesecker LG, et al. Consideration of disease penetrance in the selection of secondary findings gene-disease pairs. ACMG Policy Statement. PMC. Disponible en: pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
2. American Journal of Human Genetics. 2024 ASHG presidential address: Incomplete penetrance and variable expressivity. Disponible en: cell.com.
3. Wikipedia. Penetrancia genética. Disponible en: es.wikipedia.org.
4. medRxiv. Calculating variant penetrance using family history of disease and population data. Disponible en: medrxiv.org.