Mutación

Qué es una mutación

El término procede del latín mutatio, "cambio", y lo introdujo en el lenguaje de la biología el botánico holandés Hugo de Vries en 1901, en su obra Die Mutationstheorie. De Vries lo empleó para designar cambios bruscos y hereditarios en los caracteres de la planta Oenothera lamarckiana, que no podían explicarse por segregación mendeliana. Con el tiempo se comprobó que buena parte de lo que él describió eran en realidad reordenamientos cromosómicos, no cambios en un solo gen, pero el término sobrevivió y se redefinió a medida que avanzaba la genética molecular.

Hoy se acepta que una mutación es todo cambio que afecta a la secuencia de nucleótidos del ADN, desde la sustitución de una sola base hasta la pérdida o ganancia de fragmentos cromosómicos enteros. En la genómica clínica actual existe además una tendencia a sustituir "mutación" por "variante", reservando el primer término para los cambios con efecto patogénico demostrado, ya que "mutación" arrastra una connotación negativa poco ajustada a la realidad: la inmensa mayoría de los cambios en el ADN son neutros. El Colegio Americano de Genética Médica (ACMG) propuso en 2015 un sistema de cinco categorías (patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna y benigna) que ha sustituido en la práctica clínica la vieja dicotomía "mutación frente a polimorfismo".

Mecanismos de aparición

Las mutaciones surgen de forma espontánea o inducida. Las espontáneas se originan por errores en la replicación del ADN, por desaminación de bases (la citosina se desamina a uracilo a un ritmo mensurable) o por deslizamientos de la polimerasa en secuencias repetitivas. Las inducidas son consecuencia de la exposición a agentes mutágenos: radiación ultravioleta, radiación ionizante, agentes alquilantes o análogos de bases.

Frente a estas lesiones, la célula despliega varios sistemas de reparación (escisión de bases, escisión de nucleótidos, reparación de apareamientos erróneos, recombinación homóloga) que corrigen la mayoría de ellas antes de que se fijen como mutaciones permanentes. Cuando fallan, la tasa de mutación aumenta. Es lo que ocurre en el síndrome de Lynch, donde un defecto en el sistema de reparación de apareamientos erróneos eleva la susceptibilidad al cáncer colorrectal.

Clasificación según la extensión del cambio

Las mutaciones se agrupan habitualmente en tres niveles según la escala del cambio. Las mutaciones génicas, o puntuales en sentido amplio, afectan a uno o unos pocos nucleótidos dentro de un gen: sustituciones de una base por otra y pequeñas inserciones o deleciones. Según su efecto sobre la proteína codificada, las sustituciones se subdividen en mutaciones de sentido erróneo (cambian un aminoácido por otro), mutaciones sin sentido (generan un codón de terminación prematuro) y mutaciones silenciosas, en las que el cambio no altera el aminoácido codificado gracias a la degeneración del código genético.

Cuando el número de bases insertadas o eliminadas no es múltiplo de tres se producen mutaciones por cambio de marco, que alteran la lectura de todos los codones situados aguas abajo. Las mutaciones cromosómicas, por su lado, implican reordenamientos de segmentos grandes (deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones), y las genómicas afectan al número total de cromosomas: aneuploidías como la trisomía 21, o poliploidías.

Mutaciones somáticas y mutaciones en la línea germinal

Según el tipo de célula afectada, las mutaciones se dividen en dos categorías con implicaciones muy distintas. Las mutaciones somáticas ocurren en una célula del cuerpo que no es un gameto y, por tanto, no se transmiten a la descendencia; son el mecanismo central de la carcinogénesis, ya que su acumulación progresiva en oncogenes y genes supresores de tumores impulsa la transformación maligna.

Las mutaciones en la línea germinal, en cambio, afectan a los óvulos, los espermatozoides o sus precursores, y por eso pueden pasar a la siguiente generación. Son las responsables de las enfermedades genéticas hereditarias: la mutación en el gen CFTR que causa la fibrosis quística o las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 que confieren susceptibilidad al cáncer de mama y ovario son ejemplos con repercusión clínica importante.

Diferenciación entre mutación, polimorfismo y variante

Los tres términos se solapan y generan confusión con frecuencia. Mutación, en su sentido más estricto, es cualquier cambio en la secuencia del ADN, produzca o no un efecto funcional; en el uso clínico, sin embargo, se ha asociado tradicionalmente a los cambios con consecuencias patológicas.

Polimorfismo se reserva para las variaciones presentes en más del 1 % de la población, consideradas benignas (el ejemplo más conocido son los polimorfismos de nucleótido simple). Variante, por último, es el término que prefiere hoy la genómica clínica para referirse a cualquier diferencia respecto a la secuencia de referencia, sin presuponer su significado. La clasificación ACMG en cinco categorías ha ido desplazando esa vieja dicotomía binaria, que se quedaba corta para el volumen de cambios que detecta la secuenciación masiva.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "mutación"?

Del latín mutatio, "cambio". La introdujo en biología Hugo de Vries en 1901, en Die Mutationstheorie, para designar cambios bruscos y hereditarios que observó en la planta Oenothera lamarckiana. Lo que De Vries describió eran en realidad reordenamientos cromosómicos, no mutaciones puntuales, pero el término sobrevivió.

¿Todas las mutaciones causan enfermedad?

No. La inmensa mayoría son silenciosas o neutras. Solo una fracción pequeña, clasificada como patogénica, causa enfermedad. Algunas incluso son beneficiosas: la mutación que confiere resistencia a la malaria (HbS en estado heterocigoto) es un ejemplo clásico de ventaja selectiva en determinados entornos.

¿Es lo mismo mutación que variante genética?

En sentido estricto, toda mutación es una variante, pero no toda variante se llama mutación en el lenguaje clínico actual. La tendencia en genómica es usar "variante" como término neutro y reservar "mutación" para los cambios con efecto patogénico demostrado. La clasificación ACMG de 2015 formalizó ese enfoque.

¿Cuál es la diferencia entre mutación somática y germinal?

La somática ocurre en una célula del cuerpo distinta de un gameto y no se transmite a la descendencia; es el mecanismo central del cáncer. La germinal afecta a los óvulos, los espermatozoides o sus precursores y puede heredarse: es la causa de enfermedades como la fibrosis quística o la anemia falciforme.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
4. Sociedad Americana contra el Cáncer (ACS). Mutaciones genéticas. Tipos de mutaciones.