Mutación

Qué es una mutación

El término procede del latín mutatio, "cambio", y fue introducido en el lenguaje de la biología por el botánico holandés Hugo de Vries en su obra Die Mutationstheorie (1901). De Vries lo empleó para designar cambios bruscos y hereditarios en los caracteres de las plantas que no podían explicarse por recombinación ni por segregación mendeliana. Lo que él llamó mutaciones resultaron ser, en buena parte, reordenamientos cromosómicos y no cambios en un solo gen, pero el término se mantuvo y fue redefinido a medida que la genética molecular avanzó: hoy se acepta que una mutación es todo cambio que afecta a la secuencia de nucleótidos del ADN, desde la sustitución de una sola base hasta la pérdida o ganancia de fragmentos cromosómicos enteros.

En la genómica clínica actual existe una tendencia a sustituir "mutación" por "variante" (variant), reservando "mutación" para los cambios con efecto patogénico demostrado. La razón es que la palabra "mutación" tiene una connotación negativa para los pacientes, cuando en realidad la inmensa mayoría de los cambios en el ADN son neutros o incluso beneficiosos. El Colegio Americano de Genética Médica (ACMG) propuso en 2015 un sistema de clasificación en cinco categorías —patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna y benigna— que ha sido ampliamente adoptado y que sustituye la dicotomía "mutación vs. polimorfismo" por un espectro continuo de evidencia.

Mecanismos de aparición

Las mutaciones pueden surgir de forma espontánea o ser inducidas por agentes externos. Las espontáneas se originan por errores en la replicación del ADN —la ADN polimerasa humana comete aproximadamente un error por cada 10⁹-10¹⁰ nucleótidos incorporados, tras la corrección de pruebas y la reparación postreplicativa—, por desaminación de bases (la citosina se desamina espontáneamente a uracilo a un ritmo mensurable), por despurinación o por deslizamientos de la polimerasa en secuencias repetitivas. Las inducidas son consecuencia de la exposición a agentes mutágenos: radiación ultravioleta (que genera dímeros de timina), radiación ionizante (que produce roturas de doble cadena), agentes alquilantes o análogos de bases.

La célula dispone de varios sistemas de reparación —reparación por escisión de bases, reparación por escisión de nucleótidos, reparación de apareamientos erróneos (mismatch repair), recombinación homóloga— que corrigen la gran mayoría de las lesiones antes de que se fijen como mutaciones permanentes. Cuando estos sistemas fallan, la tasa de mutación aumenta: es lo que ocurre, por ejemplo, en el síndrome de Lynch, donde la deficiencia en el sistema de reparación de apareamientos erróneos eleva drásticamente la susceptibilidad al cáncer colorrectal y a otros tumores.

Clasificación según la extensión del cambio

Las mutaciones se clasifican habitualmente en tres niveles según la escala del cambio.

Las mutaciones génicas (o puntuales, en sentido amplio) afectan a uno o unos pocos nucleótidos dentro de un gen. Incluyen las sustituciones de una base por otra —que pueden ser transiciones (purina por purina o pirimidina por pirimidina) o transversiones (purina por pirimidina o viceversa)— y las pequeñas inserciones o deleciones. Según su efecto sobre la proteína codificada, las sustituciones se subdividen en mutaciones de sentido erróneo (missense: cambian un aminoácido por otro), mutaciones sin sentido (nonsense: generan un codón de terminación prematuro) y mutaciones silenciosas (el cambio de base no altera el aminoácido codificado, gracias a la degeneración del código genético). Las inserciones y deleciones de un número de bases que no es múltiplo de tres provocan mutaciones por cambio de marco (frameshift), que alteran la lectura de todos los codones situados aguas abajo.

Las mutaciones cromosómicas implican reordenamientos de segmentos grandes de un cromosoma: deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones. La translocación robertsoniana, por ejemplo, fusiona dos cromosomas acrocéntricos y es la anomalía cromosómica estructural más frecuente en el ser humano.

Las mutaciones genómicas afectan al número total de cromosomas: aneuploidías (un cromosoma de más o de menos, como la trisomía 21) y poliploidías (dotaciones cromosómicas completas adicionales).

Mutaciones somáticas y mutaciones en la línea germinal

Según el tipo de célula afectada, las mutaciones se dividen en dos grandes categorías con implicaciones muy distintas.

Las mutaciones somáticas ocurren en una célula del cuerpo que no es un gameto y, por tanto, no se transmiten a la descendencia. Solo afectan al individuo que las porta y, dentro de ese individuo, a la población celular derivada de la célula mutada. Son el mecanismo central de la carcinogénesis: la acumulación progresiva de mutaciones somáticas en oncogenes y genes supresores de tumores impulsa la transformación maligna.

Las mutaciones en la línea germinal afectan a los óvulos, los espermatozoides o a sus células precursoras, y por eso pueden transmitirse a la siguiente generación. Son las responsables de las enfermedades genéticas hereditarias: la mutación en el gen CFTR que causa la fibrosis quística, la mutación en el gen HBB que origina la anemia de células falciformes o las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 que confieren susceptibilidad al cáncer de mama y ovario son ejemplos de mutaciones germinales con repercusión clínica importante.

Diferenciación entre mutación, polimorfismo y variante

Estos tres términos se solapan y a menudo generan confusión.

Mutación, en su sentido más estricto, es cualquier cambio en la secuencia del ADN, con independencia de que produzca o no un efecto funcional. En el uso clínico, sin embargo, el término se ha asociado tradicionalmente a los cambios con consecuencias patológicas.

Polimorfismo se ha reservado para las variaciones presentes en más del 1 % de la población, consideradas benignas o neutras. El ejemplo más conocido son los polimorfismos de nucleótido simple (SNP).

Variante es el término que la genómica clínica actual prefiere para referirse a cualquier diferencia respecto a la secuencia de referencia, sin presuponer su significado clínico. La clasificación ACMG en cinco categorías (patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna, benigna) ha ido desplazando la dicotomía binaria mutación/polimorfismo, que resultaba insuficiente para el volumen de variantes que detecta la secuenciación masiva.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "mutación"?

Del latín mutatio, "cambio". La introdujo en biología Hugo de Vries en 1901, en su obra Die Mutationstheorie, para designar cambios bruscos y hereditarios que observó en la planta Oenothera lamarckiana. Lo que De Vries describió eran en realidad reordenamientos cromosómicos, no mutaciones puntuales, pero el término sobrevivió y se redefinió con el avance de la genética molecular.

¿Todas las mutaciones causan enfermedad?

No. La inmensa mayoría de las mutaciones son silenciosas o neutras: no alteran la función de ninguna proteína y no tienen consecuencias clínicas. Solo una fracción pequeña —las clasificadas como patogénicas— causa enfermedad. Algunas son incluso beneficiosas: la mutación que confiere resistencia a la malaria (HbS heterocigota) es un ejemplo clásico de mutación con ventaja selectiva en determinados entornos.

¿Es lo mismo mutación que variante genética?

En sentido estricto, toda mutación es una variante, pero no toda variante se llama mutación en el lenguaje clínico actual. La tendencia en genómica es usar "variante" como término neutro —sin prejuzgar si el cambio es patogénico o no— y reservar "mutación" para los cambios con efecto patogénico demostrado. La clasificación ACMG de 2015 formalizó este enfoque.

¿Cuál es la diferencia entre mutación somática y germinal?

La mutación somática ocurre en una célula del cuerpo distinta de un gameto y no se transmite a la descendencia; es el mecanismo central del cáncer. La mutación germinal afecta a los óvulos, los espermatozoides o sus precursores y puede heredarse: es la causa de las enfermedades genéticas hereditarias como la fibrosis quística o la anemia falciforme.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
4. Sociedad Americana contra el Cáncer (ACS). Mutaciones genéticas. Tipos de mutaciones.