Tasa de mutación

Qué es la tasa de mutación

"Tasa" procede del italiano tassa y este del árabe hispánico ṭássa, "escudilla" o "medida" — un recipiente que servía como patrón para calcular una cantidad—. En biología, designa la frecuencia con la que se produce un fenómeno por unidad de tiempo o de replicación. Aplicada a la mutagénesis, la tasa de mutación mide cuántas mutaciones se fijan en el ADN por nucleótido cada vez que el genoma se copia, o cada vez que se transmite a la siguiente generación. Es una magnitud distinta de la frecuencia de mutación, que se refiere a la proporción de individuos de una población que portan una mutación concreta en un momento dado.

La tasa de mutación germinal es la que tiene relevancia evolutiva: representa los cambios que se transmiten de padres a hijos y que constituyen la materia prima de la selección natural. La tasa de mutación somática —las mutaciones que se acumulan en las células del cuerpo a lo largo de la vida— sigue una lógica diferente: no se mide por generación sino por división celular, varía enormemente entre tejidos y está en la base de la carcinogénesis.

Factores que determinan la tasa

La tasa de mutación de un organismo es el resultado neto de dos fuerzas contrapuestas: la frecuencia con la que se producen errores en la replicación del ADN y la eficiencia de los sistemas de reparación que los corrigen. La ADN polimerasa humana comete un error aproximadamente cada 10⁴-10⁵ nucleótidos incorporados, pero la actividad exonucleasa de corrección de pruebas (proofreading) lo reduce a uno cada 10⁶-10⁷, y los sistemas de reparación postreplicativa —sobre todo la reparación de apareamientos erróneos (mismatch repair)— lo llevan hasta uno cada 10⁹-10¹⁰. Cuando alguno de estos sistemas falla, la tasa se dispara: es lo que ocurre en los tumores con deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos, que presentan una carga mutacional entre diez y cien veces superior a la de los tumores con reparación intacta.

La tasa no es uniforme a lo largo del genoma. Las posiciones con un dinucleótido CpG mutan a una frecuencia unas diez veces superior a la media, porque la citosina metilada en contexto CpG se desamina espontáneamente a timina con particular facilidad. Las regiones de replicación tardía mutan más que las de replicación temprana. Y el contexto trinucleotídico —la base afectada y sus dos vecinas— explica una parte sustancial de la variación local de la tasa, hasta el punto de que los trinucleótidos más mutables lo son unas 75 veces más que los menos mutables.

El sesgo paterno y la edad del padre

En la especie humana, la mayoría de las mutaciones de novo son de origen paterno. Los espermatocitos se replican de forma continua a lo largo de la vida del varón —unas 23 divisiones por año a partir de la pubertad—, mientras que los ovocitos completan la mayor parte de su replicación durante el desarrollo fetal y luego permanecen en reposo hasta la ovulación. El resultado es que un espermatozoide de un hombre de treinta años ha acumulado unas 400 divisiones celulares, mientras que un ovocito ha pasado por unas 22. Cada división adicional es una oportunidad para nuevos errores de replicación.

Los estudios de secuenciación de tríos (padre-madre-hijo) han confirmado que el número de mutaciones de novo aumenta linealmente con la edad paterna, a razón de aproximadamente 1-2 mutaciones adicionales por cada año de edad del padre en el momento de la concepción. El efecto de la edad materna es mucho menor, aunque no nulo. Este sesgo paterno tiene implicaciones para el asesoramiento genético y para la epidemiología de las enfermedades causadas por mutaciones de novo, como ciertas formas de acondroplasia y algunos trastornos del espectro autista.

Comparación entre organismos

La tasa de mutación por nucleótido varía enormemente entre especies, pero la tasa por genoma completo y por generación se mantiene en un rango sorprendentemente estrecho. Los virus de ARN presentan las tasas más altas: del orden de 10⁻³ a 10⁻⁵ por nucleótido y por ciclo de replicación, lo que refleja la ausencia de actividad exonucleasa correctora en la mayoría de las ARN polimerasas. Las bacterias como Escherichia coli se sitúan en torno a 5 × 10⁻¹⁰. Y los eucariotas, incluidos los seres humanos, en el rango de 10⁻⁸ a 10⁻⁹. Cuando se calcula la tasa por genoma completo y por generación, todos los organismos convergen en valores de entre 0,003 y 0,005 mutaciones por genoma, lo que sugiere que existe un equilibrio universal entre la necesidad de variación (demasiado poca impide la adaptación) y el coste de los errores (demasiados comprometen la viabilidad). Es lo que se ha denominado la "tasa de mutación mínima compatible con la función del genoma".

Preguntas frecuentes

¿Cuántas mutaciones nuevas tiene cada ser humano?

Las estimaciones más recientes (Porubsky et al., Nature, 2025) sitúan la cifra media en unas 152 mutaciones de novo por generación, repartidas por todo el genoma. La mayoría caen en regiones no codificantes y no tienen consecuencia funcional. Solo una fracción muy pequeña afecta a genes y, de esas, la mayoría son toleradas por la proteína codificada.

¿Por qué los virus mutan más rápido que los humanos?

Porque la mayoría de los virus de ARN carecen de los mecanismos de corrección de pruebas y reparación que poseen las células humanas. Su ARN polimerasa comete muchos más errores y no los corrige. Esa alta tasa de mutación les permite adaptarse rápidamente al sistema inmunitario del huésped, pero también limita el tamaño de su genoma: un genoma grande con una tasa de error tan alta sería inviable.

¿El padre transmite más mutaciones que la madre?

Sí. Aproximadamente el 75-80 % de las mutaciones de novo son de origen paterno. Esto se debe a que los espermatocitos se dividen continuamente a lo largo de la vida del varón, acumulando errores de replicación con cada división, mientras que los ovocitos permanecen en un estado de reposo prolongado. El número de mutaciones transmitidas por el padre aumenta de forma lineal con su edad.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
3. Besenbacher S et al. Multi-nucleotide de novo mutations in humans. PLoS Genet, 2016; 12(11): e1006315.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.