Mutagénesis

Qué es la mutagénesis

El término combina dos raíces clásicas: el latín mutatio, "cambio", y el griego γένεσις (génesis), "origen" o "producción". La Real Academia Española recoge la voz de forma escueta, como la producción de mutaciones. Esa brevedad es engañosa, porque bajo la palabra conviven dos fenómenos de naturaleza distinta: uno que sucede sin que nadie lo busque, en cada célula de cada organismo vivo, y otro que un investigador provoca de manera deliberada en un tubo de ensayo.

No hay vida sin mutagénesis. Es la fuente última de la variación genética sobre la que actúa la selección natural, y sin ella la evolución no tendría materia prima con la que trabajar. Al mismo tiempo, es un mecanismo central en la aparición del cáncer y de buena parte de las enfermedades hereditarias, lo que explica que su estudio ocupe un lugar destacado en la genética médica desde hace un siglo.

Cómo se producen las mutaciones: dos vías distintas

Toda célula comete errores al copiar su propio ADN. La ADN polimerasa se equivoca de base ocasionalmente, y aunque los sistemas de reparación corrigen la inmensa mayoría de esos fallos, una fracción escapa al control de calidad. A eso se suman procesos químicos espontáneos como la desaminación de la citosina, que la convierte en uracilo y da lugar a transiciones C→T, o la despurinación, que elimina bases de adenina o guanina del esqueleto de ADN. La tasa de mutación espontánea del genoma humano se sitúa en torno a 1 o 2 casos por cada cien millones de nucleótidos y por generación. Un número pequeño, pero no cero.

Frente a ese goteo constante, existe la vía inducida: la exposición a un agente externo capaz de multiplicar esa frecuencia, a veces en varios órdenes de magnitud. Los agentes se agrupan por su naturaleza física (radiación ultravioleta, rayos X), química (compuestos alquilantes, análogos de bases, agentes intercalantes) o biológica (ciertos virus, transposones), y cada familia deja una firma característica en el ADN: la radiación UV genera dímeros de pirimidina; los alquilantes tienden a producir transiciones; los intercalantes desplazan el marco de lectura y provocan mutaciones por cambio de marco. La entrada dedicada al mutágeno desarrolla esta clasificación con más detalle.

Historia: de los rayos X a la mostaza nitrogenada

La disciplina tiene una fecha de nacimiento razonablemente precisa. En 1927, el genetista estadounidense Hermann Joseph Muller, entonces en la Universidad de Texas, demostró que exponer moscas Drosophila a rayos X multiplicaba la frecuencia de mutaciones en su descendencia. Fue la primera prueba experimental de que un agente físico podía inducir mutaciones a voluntad, y le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1946, "por el descubrimiento de la producción de mutaciones mediante irradiación con rayos X", según la motivación oficial del comité Nobel.

Quince años después llegó el turno de la química. La genetista Charlotte Auerbach y el farmacólogo J. M. Robson, trabajando en Edimburgo, descubrieron en 1942 que el gas mostaza nitrogenado (un arma química ya empleada en la Primera Guerra Mundial) producía mutaciones en Drosophila con una eficacia comparable a la de los rayos X. El hallazgo no se publicó de inmediato: la investigación estaba clasificada por el Ministerio de Defensa británico debido al uso bélico de la sustancia, y los resultados completos no vieron la luz hasta 1947. Fue, aun así, la primera demostración de mutagénesis química.

De fenómeno natural a herramienta de laboratorio

Durante décadas, la mutagénesis inducida sirvió sobre todo para generar mutaciones al azar y después buscar, entre miles de organismos irradiados o tratados químicamente, el que mostrara el fenotipo de interés. El bioquímico canadiense Michael Smith cambió esa lógica en 1978, cuando publicó un método para introducir una mutación en un punto exacto y predeterminado de un gen clonado, usando un fragmento corto de ADN sintético como molde. La mutagénesis dirigida de sitio, como se conoce la técnica, permitió por primera vez preguntar "¿qué ocurre si cambio este aminoácido concreto?" en lugar de esperar a que el azar lo hiciera. Smith compartió por ello el Premio Nobel de Química de 1993 con Kary Mullis, el inventor de la PCR.

El salto más reciente llegó en 2012, cuando Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier describieron cómo reprogramar el sistema bacteriano CRISPR-Cas9 para cortar el ADN en cualquier posición elegida por el investigador. Galardonadas con el Nobel de Química de 2020, convirtieron un mecanismo de defensa bacteriano contra virus en la herramienta de edición genética más extendida de la biología actual. La mutagénesis dejó entonces de ser, en el laboratorio, un proceso que se sufre pasivamente para convertirse en un proceso que se dirige con precisión casi quirúrgica.

Diferenciación con la carcinogénesis y la teratogénesis

Conviene no confundir estos tres procesos, que comparten vocabulario pero no significado. La mutagénesis altera la secuencia del ADN, sin más. Que esa alteración desemboque en cáncer depende de qué gen resulte afectado y de cuántas mutaciones se acumulen en la misma célula: la carcinogénesis es justamente esa transformación progresiva de una célula normal en maligna, y aunque la acumulación de mutaciones somáticas suele ser su motor principal, no es el único camino posible. Existen carcinógenos que promueven la proliferación tumoral sin tocar directamente el ADN.

La teratogénesis se mueve en un territorio distinto: malformaciones congénitas producidas durante el desarrollo del embrión. Puede tener origen mutagénico, pero también puede deberse a un efecto tóxico directo sobre el tejido embrionario sin que medie ningún cambio en la secuencia genética. De ahí que un agente teratógeno no sea necesariamente un mutágeno. El solapamiento entre las tres categorías existe, y es frecuente, pero no es automático.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "mutagénesis"?

Del latín mutatio ("cambio") y el griego γένεσις ("origen", "producción"). Literalmente, producción de cambios: en este caso, cambios en la secuencia del ADN.

¿Todos los agentes mutagénicos son cancerígenos?

No. Muchos mutágenos lo son, pero no todos. Una mutación puede afectar a un gen sin relación con la proliferación celular, o producirse en una célula que nunca dará lugar a un tumor. El solapamiento entre mutagenicidad y carcinogenicidad es alto, no total.

¿Quién demostró primero que las mutaciones podían inducirse de forma artificial?

Hermann J. Muller, en 1927, con rayos X sobre Drosophila melanogaster. Fue la primera prueba de mutagénesis inducida por un agente físico. La versión química llegaría quince años más tarde, de la mano de Charlotte Auerbach y J. M. Robson.

¿Qué diferencia hay entre la mutagénesis al azar y la mutagénesis dirigida?

La mutagénesis al azar genera cambios en posiciones impredecibles del genoma y depende de examinar muchos organismos para encontrar el fenotipo buscado; es el modo en que trabajaron Muller, Auerbach y Robson. La mutagénesis dirigida, desarrollada por Michael Smith en 1978 y perfeccionada con CRISPR-Cas9 desde 2012, permite elegir de antemano la posición exacta del genoma que se quiere alterar.

¿La mutagénesis solo se estudia en el laboratorio?

No. Ocurre de manera continua en el cuerpo humano, incluso sin exposición a ningún agente externo identificable. Cada división celular arrastra el riesgo de un error de copia. Es, ante todo, un proceso biológico ordinario.

Referencias

1. Real Academia Española. Mutagénesis. Diccionario de la lengua española.
2. The Nobel Prize. Hermann J. Muller. Facts. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1946.
3. The Nobel Prize. The Nobel Prize in Chemistry 1993. Press release.
4. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutágeno. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
5. Sociedad Americana Contra el Cáncer (ACS). Cambios genéticos y cáncer.