Recombinación

Qué es la recombinación genética

El término procede del latín combinare, formado sobre el distributivo bini, "de dos en dos", y el prefijo com-, "con", "juntos"; el prefijo re- se antepuso para señalar una segunda combinación distinta de la original. La Real Academia Española recoge la voz como término propio de la biología: proceso de redistribución de los genes en la descendencia, que presenta en consecuencia caracteres distintos a los de sus progenitores.

Conviene separar, desde el principio, dos términos que se prestan a confusión. La recombinación genética ocurre de forma espontánea dentro de la célula. El ADN recombinante se fabrica en el laboratorio, cortando y uniendo deliberadamente fragmentos de fuentes distintas mediante enzimas. Comparten parte de la maquinaria molecular, no el origen. El adjetivo recombinante tiene, por su parte, desarrollo propio en este diccionario.

Clasificación por mecanismo

No toda recombinación ocurre del mismo modo. Cuando el intercambio tiene lugar entre secuencias de ADN muy parecidas entre sí, se habla de recombinación homóloga: es el único tipo capaz de restaurar la secuencia original con fidelidad, porque usa la molécula intacta como plantilla. De ella dependen la meiosis y la reparación de las roturas más graves del ADN.

Existe también la unión de extremos no homólogos, un mecanismo de urgencia que la célula activa cuando no dispone de una plantilla homóloga a mano: pega los dos extremos rotos sin comprobar que encajen con precisión. Es rápida. Es también la vía menos fiel de las tres, y suele dejar pequeñas inserciones o deleciones de unos pocos nucleótidos justo en el punto de unión.

La tercera vía, la recombinación específica de sitio, recurre a enzimas llamadas recombinasas que reconocen secuencias cortas y concretas, sin necesitar una homología extensa entre las dos moléculas. Por este mecanismo se reorganizan, durante la maduración de los linfocitos B y T, los fragmentos génicos que codifican los receptores del sistema inmunitario, un proceso que Susumu Tonegawa describió en 1976 y que le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1987. Es también la vía que emplean algunos virus para integrarse en el genoma de la célula que infectan.

Mecanismo molecular: el modelo de Holliday

En 1964, el genetista británico Robin Holliday, del John Innes Institute, propuso el primer modelo capaz de explicar el intercambio a nivel molecular. Partió de datos genéticos obtenidos en hongos, el carbón del maíz Ustilago maydis y la levadura Saccharomyces cerevisiae, para dar cuenta de un fenómeno que los genetistas de la época llamaban conversión génica. Según su propuesta, las dos moléculas de ADN implicadas reciben un corte en la misma posición; cada cadena cortada invade la molécula vecina y se aparea con su secuencia complementaria, formando una estructura de cuatro brazos que hoy se conoce como unión de Holliday.

Esa estructura puede resolverse de dos maneras, según qué par de cadenas se corte para separar de nuevo las dos moléculas. Una de las resoluciones produce un entrecruzamiento real entre las moléculas originales; la otra las separa sin intercambio de los segmentos flanqueantes, aunque deja la marca de una pequeña región híbrida en el punto de contacto. El modelo se ha revisado varias veces desde 1964, en particular para explicar la reparación de roturas de doble cadena, cuestión que desarrolla la entrada dedicada a la recombinación del ADN, pero la unión que lleva el nombre de Holliday sigue siendo la pieza central de cualquier explicación sobre el intercambio homólogo.

La maquinaria que ejecuta el proceso tiene nombre propio. En 1965, A. J. Clark y A. D. Margulies aislaron en Escherichia coli mutantes incapaces de recombinar su ADN e identificaron así el gen recA, cuya proteína forma un filamento helicoidal sobre la cadena sencilla de ADN y recorre la doble hélice vecina en busca de la secuencia complementaria. Los organismos eucariotas, el ser humano incluido, disponen de un homólogo funcional de esa proteína llamado Rad51, identificado a comienzos de la década de 1990, que cumple un papel equivalente durante la meiosis y la reparación celular.

Contextos biológicos

Durante la meiosis, los cromosomas homólogos se alinean y pueden intercambiar segmentos completos en un fenómeno visible al microscopio que recibe nombre propio, el sobrecruzamiento, manifestación citológica de la recombinación homóloga en la formación de óvulos y espermatozoides.

Fuera de la meiosis, la misma maquinaria actúa como sistema de reparación cuando una célula sufre una rotura grave en ambas cadenas del ADN, usando la cromátida hermana como plantilla para restaurar la secuencia perdida sin dejar errores.

En el sistema inmunitario, como ya se ha señalado, la recombinación específica de sitio reorganiza al azar los fragmentos génicos que codifican las regiones variables de anticuerpos y receptores de linfocitos T, generando una diversidad de reconocimiento que ningún genoma podría almacenar gen por gen.

Las bacterias, por último, incorporan material genético ajeno a su propio cromosoma mediante tres vías de transferencia horizontal: la conjugación, en la que el ADN pasa por contacto directo entre dos células; la transducción, en la que un virus bacteriano actúa de vehículo; y la transformación, en la que la bacteria capta ADN libre de su entorno. En los tres casos, la integración final del fragmento foráneo en el cromosoma receptor depende de un episodio de recombinación.

Cuando el proceso falla

La recombinación exige, para ser fiel, que las dos secuencias implicadas coincidan de verdad. Si el emparejamiento se produce entre copias no correspondientes de secuencias repetidas, algo relativamente frecuente en un genoma salpicado de repeticiones, el resultado puede ser un cromosoma con una región duplicada y otro con la misma región perdida. Ese fenómeno, la recombinación homóloga no alélica, y sus consecuencias clínicas se desarrollan con detalle en la entrada dedicada a la deleción.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra recombinación?

Del latín combinare, "unir" o "emparejar", formado sobre bini, "de dos en dos". El prefijo re- se añadió para indicar que se trata de una segunda combinación, distinta de la que ya existía en la molécula original.

¿Es lo mismo que el ADN recombinante?

No. La recombinación genética es un proceso natural que ocurre dentro de la célula sin intervención humana. El ADN recombinante se fabrica deliberadamente en un laboratorio.

¿Por qué aumenta la diversidad genética de la descendencia?

Porque cada cromosoma que un progenitor transmite a su descendencia no es una copia intacta de uno solo de sus propios progenitores, sino un mosaico formado por segmentos heredados de ambos, recombinados durante la meiosis. Dos hermanos comparten padres, pero no reciben la misma combinación de segmentos cromosómicos, salvo que sean gemelos idénticos.

¿Qué diferencia hay entre la recombinación homóloga y la unión de extremos no homólogos?

La primera necesita una secuencia parecida como plantilla y repara con precisión. La segunda no la necesita, actúa en cualquier fase del ciclo celular y es más rápida, a costa de dejar pequeños errores en el punto de unión.

Referencias

1. Real Academia Española. Recombinación. Diccionario de la lengua española, 23.ª ed.
2. National Human Genome Research Institute. Recombinación homóloga. Glosario hablado de genética.
3. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1987. Press release. NobelPrize.org.
4. West SC. The search for a human Holliday junction resolvase. PMC, National Library of Medicine.