Mapa de ligamiento

Qué es un mapa de ligamiento

El mapa de ligamiento ordena de forma lineal los genes de un cromosoma según la frecuencia con que se heredan juntos. Dos loci muy próximos rara vez se separan durante la meiosis y tienden a transmitirse en bloque; dos loci alejados se disocian con mayor facilidad porque entre ellos hay más superficie donde puede producirse el sobrecruzamiento. Esa proporción de separaciones, medida a lo largo de muchas descendencias, se convierte en una distancia. Cuanto más a menudo se recombinan dos marcadores, más lejos se dibujan en el mapa.

El término "ligamiento" designa la asociación física entre loci vecinos en la misma hebra de ADN, que produce una frecuencia de recombinación inferior al 50 %. Cuando esa frecuencia se acerca al 50 %, los dos loci se comportan como si estuvieran en cromosomas distintos y no ofrecen información de ligamiento. El mapa vive, por tanto, en el margen que separa la herencia conjunta de la independencia estadística.

El centimorgan como unidad de distancia

La unidad del mapa es el centimorgan (cM), que equivale a un 1 % de frecuencia de recombinación entre dos loci. Es una medida relativa: informa de la posición de un par de marcadores frente a otro par, no de la distancia absoluta en nanómetros ni en pares de bases. Un mapa construido así puede colocar los genes en su orden correcto y estimar sus separaciones proporcionales sin saber cuánto ADN físico media entre ellos.

La correspondencia entre centimorgans y distancia real no es constante. La recombinación no se reparte de manera uniforme por el cromosoma: hay regiones donde el sobrecruzamiento abunda y otras donde escasea, de modo que un mismo centimorgan puede cubrir tramos físicos muy distintos según dónde se mida. A distancias grandes, además, un número par de sobrecruzamientos entre dos marcadores pasa inadvertido, porque los deja en su configuración original. Por eso los mapas de ligamiento se calibran con funciones matemáticas que corrigen esa infravaloración de los sobrecruzamientos múltiples.

Cómo se construye

El punto de partida es un conjunto de marcadores genéticos de posición conocida repartidos por el genoma, que funcionan como los mojones de un camino. Se estudia después cómo se coheredan esos marcadores en familias o en cruces controlados, contando cuántas veces aparecen separados en la descendencia. Esa cuenta da la frecuencia de recombinación entre cada par, y con ella se ordenan los marcadores y se fijan sus distancias. Si la separación entre A y C iguala la suma de A a B y de B a C, entonces B se sitúa entre los otros dos.

En la práctica clínica, el análisis de ligamiento se apoya en un estadístico, el lod score, que mide cuánto favorecen los datos la hipótesis de que dos loci están ligados frente a la de que segregan libres. El cálculo es sencillo en teoría pero laborioso, porque exige probar muchas fracciones de recombinación distintas, y hoy se resuelve con programas informáticos específicos. Este procedimiento permitió localizar genes de enfermedades hereditarias antes de que existiera la secuenciación masiva, rastreando marcadores que viajaban junto al gen causante dentro de una familia afectada.

Mapa de ligamiento y mapa físico

Conviene no confundir el mapa de ligamiento con el mapa físico. El primero se construye contando recombinaciones y mide distancias genéticas en centimorgans; el segundo localiza los genes por su posición material en la secuencia y se expresa en pares de bases. También existen los mapas citogenéticos, que sitúan los genes según las bandas visibles del cromosoma al microscopio. Los tres describen la misma realidad desde ángulos distintos, y sus escalas no se superponen de forma directa.

Preguntas frecuentes

De dónde viene la idea de medir genes por su recombinación

Nació en 1913. Alfred Sturtevant, entonces estudiante en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan en la Universidad de Columbia, comprendió que la frecuencia de entrecruzamiento entre dos genes podía servir de índice de la distancia entre ellos. Trazó esa noche el primer mapa cromosómico, con seis caracteres ordenados a lo largo del cromosoma X de la mosca del vinagre. La unidad que empleó, un 1 % de recombinación, se rebautizó más tarde como centimorgan en honor a su maestro.

Qué significa una distancia de más de 50 centimorgans

Que los dos marcadores ya no ofrecen ligamiento detectable directamente entre sí. Una frecuencia de recombinación del 50 % es la que corresponde a loci que se heredan de forma independiente. Un mapa puede sumar tramos y llegar a distancias mayores de 50 cM, pero solo encadenando marcadores intermedios: la medida directa entre dos puntos muy alejados se satura en ese techo del 50 %.

Sigue usándose hoy

La secuenciación del genoma ha desplazado al mapa de ligamiento como herramienta de localización fina, pero el concepto de distancia genética en centimorgans sigue vigente en genética de poblaciones, en la reconstrucción de la historia de las recombinaciones y en el estudio de cómo se heredan bloques de variantes. En mejora agrícola y ganadera, el mapeo por ligamiento conserva un uso práctico.

Referencias

1. Griffiths AJF, et al. An Introduction to Genetic Analysis. Linkage maps. NCBI Bookshelf.
2. National Human Genome Research Institute. Genetic Map. Talking Glossary of Genomic and Genetic Terms.
3. Miko I. Thomas Hunt Morgan, Genetic Recombination, and Gene Mapping. Nature Education.
4. California Institute of Technology. The First Genetic-Linkage Map.