Mutación por cambio de marco

Qué es una mutación por cambio de marco

Para entender esta mutación conviene partir de un concepto previo: el marco de lectura. El ADN codificante se traduce a proteína leyendo la secuencia de nucleótidos en bloques consecutivos de tres, los codones, cada uno de los cuales especifica un aminoácido. Si la secuencia de un gen comienza, por ejemplo, por ATG-GCA-TTC-AAG, los codones se leen sin solaparse. Esa agrupación de tres en tres constituye el marco de lectura. Basta insertar una sola base entre dos de esas letras para que todos los codones posteriores cambien: el ribosoma sigue leyendo de tres en tres, pero ahora lee tripletes distintos de los originales.

El nombre inglés, frameshift, lo describe con precisión: frame ("marco") y shift ("desplazamiento"). En español se ha traducido como "cambio de marco", "desplazamiento del marco de lectura" o "desfase de lectura". El resultado habitual es doble: una cadena de aminoácidos anómalos seguida, tarde o temprano, de un codón de terminación prematuro que trunca la proteína. Por eso es una de las mutaciones más devastadoras para la función proteica.

La regla del tres: cambios "in-frame" frente a "frameshift"

No toda inserción ni toda deleción causa un cambio de marco. Si el número de nucleótidos implicados es múltiplo de tres, los codones aguas abajo recuperan su alineación original: se añaden o se pierden aminoácidos enteros, pero el marco de lectura se mantiene. Estas mutaciones se denominan in-frame, y su efecto sobre la proteína depende de qué aminoácidos se ganen o se pierdan y de si están en una región funcionalmente crítica.

El caso más conocido de deleción in-frame es la pérdida de tres bases en el gen CFTR que elimina la fenilalanina de la posición 508: no desplaza el marco, pero el aminoácido eliminado resulta necesario para el plegamiento correcto de la proteína, y el resultado es la fibrosis quística. Cuando la deleción o la inserción afecta a una, dos, cuatro o cualquier número de bases que no sea múltiplo de tres, el marco se destruye y la proteína resultante suele carecer de toda función. Es esta segunda situación la que define la mutación por cambio de marco en sentido estricto.

Relevancia clínica y oncológica

Las mutaciones frameshift son responsables de un número considerable de enfermedades genéticas. La enfermedad de Tay-Sachs, por ejemplo, puede deberse a una inserción de cuatro bases en el gen HEXA que desplaza el marco de lectura y suprime la actividad de la hexosaminidasa A. Ciertas formas de hipercolesterolemia familiar se deben a deleciones frameshift en el gen del receptor de LDL, y una de las variantes asociadas a la enfermedad de Crohn es una inserción de una sola citosina en el gen NOD2 que genera un codón de parada prematuro e impide que la proteína funcione correctamente en la respuesta inmunitaria del intestino.

En oncología, estas mutaciones cobran una importancia añadida en los tumores con inestabilidad de microsatélites. Cuando el sistema de reparación de apareamientos erróneos del ADN falla, como ocurre en el síndrome de Lynch, se acumulan inserciones y deleciones de una o dos bases en secuencias repetitivas, muchas de las cuales caen dentro de genes supresores de tumores y generan mutaciones frameshift que los inactivan. Esta vía de carcinogénesis es distinta de la mutación puntual por sustitución y explica el perfil molecular de una parte importante de los cánceres colorrectales y endometriales.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "frameshift"?

Del inglés frame ("marco") y shift ("desplazamiento"). El término alude a que la inserción o deleción desplaza el marco de lectura en el que el ribosoma agrupa los nucleótidos de tres en tres. En español se traduce como "cambio de marco" o "desplazamiento del marco de lectura".

¿Por qué una inserción de tres bases no causa cambio de marco?

Porque el código genético se lee en tripletes. Si se insertan exactamente tres bases, o un múltiplo de tres, los codones aguas abajo recuperan su alineación original. Se añade un aminoácido extra a la proteína, pero el resto de la secuencia se lee correctamente.

¿Es más grave una mutación frameshift que una missense?

En general, sí. Una mutación de sentido erróneo altera un solo aminoácido y la proteína puede conservar parte de su función. Una frameshift altera todos los aminoácidos a partir del punto de la mutación y casi siempre genera un codón de parada prematuro. Hay excepciones en ambos sentidos, no obstante: sustituciones en posiciones críticas pueden ser letales, y las frameshift muy cerca del extremo final del gen pueden tener un impacto menor.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación con cambio del marco de lectura. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.