Mutación por cambio de marco

Qué es una mutación por cambio de marco

Para entender esta mutación hay que partir de un concepto previo: el marco de lectura (reading frame). El ADN codificante se traduce a proteína leyendo la secuencia de nucleótidos en bloques consecutivos de tres —los codones—, cada uno de los cuales especifica un aminoácido. Si la secuencia de un gen comienza, por ejemplo, por ATG-GCA-TTC-AAG…, los codones se leen sin solaparse: ATG, GCA, TTC, AAG. Esa agrupación de tres en tres constituye el marco de lectura. Si se inserta una sola base entre la G y la C de GCA, la secuencia pasa a ser ATG-GXC-ATT-CAA-G…, y todos los codones posteriores cambian. El ribosoma sigue leyendo de tres en tres, pero ahora lee codones distintos de los originales: la proteína resultante tiene una secuencia de aminoácidos completamente diferente a partir del punto de la inserción.

El nombre inglés, frameshift, lo describe con precisión: frame ("marco") y shift ("desplazamiento"). En español se ha traducido como "cambio de marco", "desplazamiento del marco de lectura" o "desfase de lectura". El resultado habitual es doble: una cadena de aminoácidos anómalos seguida, tarde o temprano, de un codón de terminación prematuro que trunca la proteína. Es, por tanto, una de las mutaciones más devastadoras para la función proteica.

La regla del tres: inserciones y deleciones in-frame frente a frameshift

No toda inserción ni toda deleción causa un cambio de marco. Si el número de nucleótidos insertados o eliminados es múltiplo de tres (3, 6, 9…), los codones situados aguas abajo recuperan su alineación original: se añaden o se pierden aminoácidos enteros, pero el marco de lectura se mantiene. Estas mutaciones se denominan in-frame y su efecto sobre la proteína depende de qué aminoácidos se ganen o se pierdan y de si están en una región funcionalmente crítica.

El caso más conocido de deleción in-frame es la pérdida de tres bases (CTT) en el gen CFTR que elimina la fenilalanina de la posición 508 (ΔF508): no desplaza el marco, pero el aminoácido eliminado es esencial para el plegamiento de la proteína CFTR, y el resultado es la fibrosis quística. En cambio, cuando la deleción o la inserción afecta a una o dos bases —o a cuatro, cinco, siete…, cualquier número que no sea múltiplo de tres—, el marco de lectura se destruye y la proteína resultante suele carecer de toda función. Es esta segunda situación la que define la mutación por cambio de marco en sentido estricto.

Relevancia clínica y oncológica

Las mutaciones frameshift son responsables de un número considerable de enfermedades genéticas. La enfermedad de Tay-Sachs, por ejemplo, puede deberse a una inserción de cuatro bases en el gen HEXA que desplaza el marco de lectura y suprime la actividad de la hexosaminidasa A. Ciertas formas de hipercolesterolemia familiar se deben a deleciones frameshift en el gen del receptor de LDL. Y una de las variantes genéticas asociadas a la enfermedad de Crohn es una inserción de una sola citosina en el gen NOD2 (1007fsinsC) que genera un codón de parada prematuro e impide que la proteína NOD2 funcione correctamente en la respuesta inmunitaria innata del intestino.

En oncología, las mutaciones frameshift adquieren una importancia añadida en los tumores con inestabilidad de microsatélites. Cuando el sistema de reparación de apareamientos erróneos del ADN (mismatch repair) falla —como ocurre en el síndrome de Lynch—, se acumulan inserciones y deleciones de una o dos bases en las secuencias repetitivas (microsatélites), muchas de las cuales caen dentro de secuencias codificantes de genes supresores de tumores y generan mutaciones frameshift que inactivan la proteína. Este mecanismo es una vía de carcinogénesis distinta de la mutación puntual por sustitución y explica el perfil molecular de una proporción significativa de los cánceres colorrectales y endometriales.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "frameshift"?

Del inglés frame ("marco") y shift ("desplazamiento"). El término alude a que la inserción o deleción desplaza el marco de lectura en el que el ribosoma agrupa los nucleótidos de tres en tres. En español se traduce como "cambio de marco" o "desplazamiento del marco de lectura".

¿Por qué una inserción de tres bases no causa cambio de marco?

Porque el código genético se lee en tripletes. Si se insertan exactamente tres bases (o un múltiplo de tres), los codones aguas abajo recuperan su alineación original. Se añade un aminoácido extra a la proteína, pero el resto de la secuencia se lee correctamente. Estas inserciones se denominan in-frame y su efecto depende de la posición y la naturaleza del aminoácido añadido.

¿Es más grave una mutación frameshift que una missense?

En general, sí. Una mutación missense altera un solo aminoácido y la proteína puede conservar parte de su función. Una mutación frameshift altera todos los aminoácidos a partir del punto de la mutación y casi siempre genera un codón de parada prematuro, por lo que la proteína resultante suele ser completamente no funcional. Sin embargo, hay excepciones en ambos sentidos: missense en posiciones críticas pueden ser letales, y frameshift muy cerca del extremo 3' del gen pueden tener un impacto menor.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación con cambio del marco de lectura. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.