Mutación sin sentido

Qué es una mutación sin sentido

El nombre inglés, nonsense, se escogió porque la mutación destruye el "sentido" del mensaje genético: el codón afectado deja de codificar un aminoácido y pasa a ser una señal de parada que el ribosoma interpreta como si fuese el final legítimo del gen. La proteína resultante queda incompleta. En español se ha traducido literalmente como "sin sentido"; también aparece como "mutación de terminación" o mutación de terminación de cadena, términos que ponen el acento en la consecuencia (la cadena polipeptídica se interrumpe) más que en la causa (la aparición de un codón que "no tiene sentido" como aminoácido).

El impacto depende en parte de la posición del nuevo codón de parada dentro del gen. Si se sitúa cerca del extremo 5' del ARN mensajero (es decir, cerca del inicio de la secuencia codificante), la proteína truncada es muy corta y funcionalmente inútil. Si se sitúa cerca del extremo 3', la proteína pierde solo una pequeña porción carboxilo-terminal y, en ocasiones, puede conservar parte de su actividad. Pero en la mayoría de los casos el resultado es una pérdida total o casi total de función, lo que convierte a las mutaciones nonsense en una causa frecuente de mutaciones nulas.

El sistema de vigilancia: nonsense-mediated mRNA decay

Las células eucariotas disponen de un mecanismo de control de calidad llamado nonsense-mediated mRNA decay (NMD) que detecta los ARN mensajeros que contienen un codón de parada prematuro y los degrada antes de que lleguen a traducirse en el ribosoma. El sistema funciona, a grandes rasgos, reconociendo que el codón de terminación está situado aguas arriba de una unión exón-exón marcada por una señal molecular residual del empalme (splicing). En condiciones normales, el codón de parada fisiológico se encuentra en el último exón o muy cerca de él, de modo que no hay uniones exón-exón aguas abajo; si la célula detecta que sí las hay, interpreta que el codón de parada es prematuro y degrada el transcrito.

La consecuencia práctica del NMD es que, en muchos trastornos genéticos causados por mutaciones nonsense, ni siquiera se acumula la proteína truncada: el transcrito se destruye antes. Esto tiene importancia tanto para la fisiopatología —el mecanismo de enfermedad es la haploinsuficiencia (producción insuficiente de proteína funcional a partir del alelo sano restante)— como para las estrategias terapéuticas emergentes basadas en la lectura a través del codón de parada (readthrough), que intentan que el ribosoma "salte" el codón prematuro e incorpore un aminoácido en su lugar.

Diferenciación con la mutación de sentido erróneo y la mutación silenciosa

Las tres son sustituciones de una sola base, pero su resultado es radicalmente distinto. La mutación de sentido erróneo (missense) cambia un aminoácido por otro: la proteína se sintetiza entera, pero puede funcionar mal. La mutación sin sentido genera un codón de parada: la proteína se trunca o ni siquiera se produce. La mutación silenciosa no cambia el aminoácido: la proteína es idéntica a la normal (aunque en algunos casos el transcrito puede verse afectado en su procesamiento). En términos generales, las mutaciones nonsense tienden a ser más graves que las missense, porque la pérdida completa de función es más probable que una función alterada.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "nonsense"?

Del inglés nonsense, "sin sentido" o "absurdo". Se eligió porque el codón resultante de la mutación no codifica ningún aminoácido: para la maquinaria de traducción, carece de sentido como instrucción para incorporar un aminoácido a la proteína. Los otros dos codones de parada normales (fisiológicos) no se consideran "sin sentido" porque cumplen una función legítima de terminación.

¿Siempre se produce una proteína truncada?

No necesariamente. En muchos casos, el mecanismo de vigilancia NMD degrada el ARN mensajero antes de que se traduzca, de modo que ni siquiera se sintetiza la proteína truncada. El resultado funcional es el mismo —pérdida de función—, pero el mecanismo es distinto: no es una proteína defectuosa, sino la ausencia de proteína.

¿Es lo mismo mutación sin sentido que mutación de terminación de cadena?

En la práctica, sí. Ambos términos describen una mutación que introduce un codón de parada prematuro. "Sin sentido" (nonsense) pone el acento en que el codón no codifica aminoácido alguno; "de terminación de cadena" pone el acento en que la síntesis de la proteína se detiene. La entrada mutación de terminación de cadena de este diccionario desarrolla ese ángulo.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación sin sentido. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación puntual. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.