Mutación sin sentido

Qué es una mutación sin sentido

El nombre inglés, nonsense, se escogió porque la mutación destruye el "sentido" del mensaje genético: el codón afectado deja de codificar un aminoácido y pasa a ser una señal de parada que el ribosoma interpreta como si fuese el final legítimo del gen. En español se ha traducido literalmente como "sin sentido"; también aparece como mutación de terminación de cadena, un nombre que pone el acento en la consecuencia (la cadena se interrumpe) más que en la causa.

El impacto depende en parte de dónde caiga el nuevo codón de parada. Cerca del extremo 5' del ARN mensajero, la proteína truncada es muy corta y funcionalmente inútil. Cerca del extremo 3', pierde solo una pequeña porción y, en ocasiones, conserva algo de actividad. En la mayoría de los casos, sin embargo, el resultado es una pérdida total o casi total de función, lo que convierte a estas mutaciones en una causa frecuente de mutaciones nulas.

El sistema de vigilancia: degradación del ARN mediada por codones sin sentido

Las células eucariotas disponen de un mecanismo de control de calidad, conocido en inglés como nonsense-mediated mRNA decay (NMD), que detecta los ARN mensajeros con un codón de parada prematuro y los degrada antes de que lleguen a traducirse. El sistema funciona, a grandes rasgos, reconociendo que el codón de terminación está situado aguas arriba de una unión exón-exón marcada por una señal molecular residual del empalme. En condiciones normales, el codón de parada fisiológico se encuentra en el último exón o muy cerca de él, sin uniones aguas abajo; si la célula detecta que sí las hay, interpreta que el codón es prematuro y destruye el transcrito.

La consecuencia práctica es que, en muchos trastornos causados por mutaciones nonsense, ni siquiera se acumula la proteína truncada: el mensajero se destruye antes. Esto importa tanto para entender la enfermedad, cuyo mecanismo suele ser la haploinsuficiencia, como para las estrategias terapéuticas emergentes basadas en la lectura a través del codón de parada, que intentan que el ribosoma lo salte e incorpore un aminoácido en su lugar.

Diferenciación con la mutación de sentido erróneo y la mutación silenciosa

Las tres son sustituciones de una sola base, pero su resultado es radicalmente distinto. La mutación de sentido erróneo cambia un aminoácido por otro: la proteína se sintetiza entera, aunque puede funcionar mal. La mutación sin sentido genera un codón de parada: la proteína se trunca o ni siquiera se produce. La mutación silenciosa no cambia el aminoácido: la proteína es idéntica a la normal, aunque en algunos casos el transcrito puede verse afectado en su procesamiento. En conjunto, las mutaciones nonsense tienden a ser más graves que las missense, porque la pérdida completa de función es más probable que una función simplemente alterada.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "nonsense"?

Del inglés nonsense, "sin sentido" o "absurdo". Se eligió porque el codón resultante no codifica ningún aminoácido: para la maquinaria de traducción, carece de sentido como instrucción. Los otros dos codones de parada fisiológicos no se consideran "sin sentido" porque cumplen una función legítima de terminación.

¿Siempre se produce una proteína truncada?

No necesariamente. En muchos casos, el mecanismo de vigilancia NMD degrada el ARN mensajero antes de que se traduzca, de modo que ni siquiera se sintetiza la proteína truncada. El resultado funcional es el mismo, pérdida de función, pero el mecanismo es distinto: no es una proteína defectuosa, sino la ausencia de proteína.

¿Es lo mismo mutación sin sentido que mutación de terminación de cadena?

En la práctica, sí. Ambos términos describen una mutación que introduce un codón de parada prematuro. "Sin sentido" pone el acento en que el codón no codifica aminoácido alguno; "de terminación de cadena" pone el acento en que la síntesis de la proteína se detiene. La entrada mutación de terminación de cadena de este diccionario desarrolla ese ángulo.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación sin sentido. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación puntual. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.