Codón de terminación

Qué es un codón de terminación

De los 64 codones que componen el código genético, sesenta y uno dirigen la incorporación de un aminoácido a la cadena proteica en formación. Los tres restantes cumplen una función completamente distinta: marcan el punto exacto donde la proteína termina. Se les conoce como codones de terminación, codones de parada, codones stop o codones sin sentido (nonsense codons). Sin ellos, el ribosoma seguiría avanzando por el ARNm más allá de lo previsto, produciendo una proteína aberrante.

Los tres codones son UAA, UAG y UGA. Ningún ARN de transferencia (ARNt) normal los reconoce en condiciones fisiológicas. En su lugar, unas proteínas llamadas factores de liberación se unen al sitio A del ribosoma, hidrolizan el enlace entre la cadena peptídica y el último ARNt, y provocan el desarmado del complejo ribosómico.

Sydney Brenner y los nombres de color

Cada codón de terminación lleva un apodo cromático que no tiene nada que ver con la bioquímica, sino con la historia de su descubrimiento. El primero fue UAG, identificado por Sydney Brenner y colaboradores a principios de los años sesenta mediante el estudio de mutantes del bacteriófago T4 que producían proteínas truncadas. Uno de los investigadores del grupo, Richard Epstein, propuso el nombre «ámbar» en honor a Harris Bernstein, cuyo apellido significa «ámbar» en alemán (Bernstein = amber). Era un guiño interno del laboratorio.

Los otros dos codones se bautizaron por extensión del juego. A UAA se le llamó «ocre» y a UGA, «ópalo» (aunque algunos textos usan «umber», «tierra de sombra»). No hay una razón cromática real detrás de los nombres: la serie nació de una broma y se perpetuó en la nomenclatura formal. Hoy esos apodos aparecen con frecuencia en los artículos de genética bacteriana y en los mapas de mutaciones sin sentido.

Mecanismo de terminación en el ribosoma

En bacterias, dos factores de liberación se reparten el reconocimiento de los tres codones. RF1 reconoce UAA y UAG; RF2 reconoce UAA y UGA. Un tercer factor, RF3, es una GTPasa que acelera la disociación de RF1 o RF2 del ribosoma una vez cumplida su función. El codón UAA es el único reconocido por ambos factores, lo que contribuye a explicar que sea, en muchos genomas bacterianos, el codón de terminación preferido.

En eucariotas, la situación se simplifica: un solo factor, eRF1, reconoce los tres codones de parada. Actúa en combinación con eRF3 (también una GTPasa) para liberar la cadena polipeptídica. Tras la liberación, proteínas de reciclaje del ribosoma separan las subunidades mayor y menor y permiten que participen en nuevos ciclos de traducción.

Mutaciones sin sentido y supresión

Una mutación puntual que convierte un codón con sentido en un codón de terminación se denomina mutación sin sentido (nonsense mutation). La proteína resultante queda truncada, a menudo sin actividad biológica. Numerosas enfermedades genéticas humanas se deben a mutaciones de este tipo: la fibrosis quística, ciertas formas de distrofia muscular de Duchenne y algunos síndromes talasémicos incluyen variantes causadas por codones de parada prematuros.

El propio estudio de estas mutaciones llevó al descubrimiento de los ARNt supresores en bacterias. Se trata de ARNt con un anticodón mutado que reconoce un codón de terminación e inserta un aminoácido donde debería haber una señal de parada. Esos supresores fueron herramientas capitales para la genética bacteriana de los años sesenta y setenta, porque permitían rescatar la función de proteínas truncadas por mutaciones sin sentido y así mapear genes en los fagos.

Excepciones a la señal de parada

El codón UGA, además de funcionar como señal de parada, puede codificar selenocisteína en determinados contextos moleculares. Para que eso ocurra, el ARNm debe contener una estructura secundaria aguas abajo del codón (un elemento SECIS en eucariotas) que redirige la maquinaria de traducción. Es un mecanismo de recodificación, no un error.

En el genoma mitocondrial humano, UGA no actúa como señal de terminación sino que codifica triptófano. Ciertos ciliados como Tetrahymena utilizan UAA y UAG para codificar glutamina, y Euplotes emplea UGA para cisteína. Estas variantes son raras a escala global, pero recuerdan que la universalidad del código genético tiene límites.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman «ámbar», «ocre» y «ópalo»?

El nombre «ámbar» (UAG) fue propuesto por Richard Epstein como homenaje a su colega Harris Bernstein, cuyo apellido significa «ámbar» en alemán. Los otros dos colores se añadieron por analogía sin más razón que la coherencia estética de la serie.

¿Hay algún ARNt que reconozca normalmente un codón de terminación?

No en condiciones fisiológicas normales. Son los factores de liberación (RF1, RF2 en bacterias; eRF1 en eucariotas) los que ocupan el sitio A del ribosoma cuando aparece un codón stop. Los ARNt supresores existen, pero son mutantes que la célula no produce de forma habitual en organismos sanos.

¿Qué pasa si una mutación crea un codón de terminación prematuro?

La proteína se trunca en ese punto y generalmente pierde su función. En eucariotas, un mecanismo de vigilancia llamado NMD (nonsense-mediated decay) detecta el ARNm con codones de parada prematuros y lo degrada antes de que se acumule la proteína defectuosa. No siempre es eficiente, y la proteína truncada que logra formarse puede ser patógena o simplemente inactiva.

¿UAA, UAG y UGA se usan con la misma frecuencia?

No. En Escherichia coli y en muchos otros procariotas, UAA es el codón de parada más habitual. En el genoma humano, los tres se utilizan pero con preferencias distintas según el gen. La frecuencia de uso (codon usage bias) refleja, entre otros factores, la disponibilidad de factores de liberación y la eficiencia del mecanismo de terminación para cada triplete.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Marco abierto de lectura. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Codón. Diccionario de genética.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Cómo los genes dirigen la producción de proteínas? MedlinePlus Genetics.
4. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Codón. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.