Mutación puntual

Qué es una mutación puntual

El adjetivo "puntual" procede del latín punctum, "punto", y alude a que el cambio se produce en un lugar concreto y localizado de la cadena de ADN, frente a las mutaciones cromosómicas o genómicas, que afectan a segmentos extensos o a cromosomas enteros. En inglés se emplea point mutation, con idéntico sentido.

En su acepción más estricta, es la sustitución de un par de bases por otro. En un sentido algo más amplio, el que usan la mayoría de los textos de genética médica, el término incluye también las inserciones y deleciones de uno o pocos nucleótidos, que pueden desplazar el marco de lectura si el número de bases implicadas no es múltiplo de tres. Esta definición ampliada es la que sigue el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano estadounidense en su glosario.

Transiciones y transversiones

Las sustituciones de una sola base se subdividen en dos categorías según la naturaleza química del cambio. Las transiciones intercambian una purina por otra purina o una pirimidina por otra pirimidina. Las transversiones intercambian una purina por una pirimidina o al revés. Aunque desde el punto de vista combinatorio hay más transversiones posibles que transiciones, en la práctica las transiciones son entre dos y tres veces más frecuentes.

La razón principal es química, no biológica: la desaminación espontánea de la citosina a uracilo, que la maquinaria de replicación lee como timina, genera transiciones de forma continua y constituye la mutación espontánea más frecuente del genoma humano.

Clasificación según el efecto sobre la proteína

El impacto de una sustitución depende de si altera o no el aminoácido codificado por el codón afectado. En la mutación de sentido erróneo, la sustitución cambia un codón por otro que codifica un aminoácido distinto; la proteína resultante puede funcionar con normalidad, hacerlo parcialmente o perder su función por completo, según la posición y las propiedades fisicoquímicas del cambio.

En la mutación sin sentido, la sustitución convierte un codón que codifica un aminoácido en un codón de terminación. La traducción se detiene antes de tiempo y la proteína resultante queda truncada, casi siempre no funcional. La mutación silenciosa, en cambio, no altera el aminoácido codificado gracias a la degeneración del código genético: como varios codones especifican el mismo aminoácido, un cambio en la tercera posición a menudo no tiene consecuencia sobre la secuencia proteica, aunque conviene matizar que "silenciosa" no siempre equivale a "sin efecto" alguno, ya que algunas mutaciones sinónimas afectan a la eficiencia del empalme del ARN mensajero.

Diferenciación con otros tipos de mutación

La frontera entre mutación puntual y mutación de mayor escala es a veces cuestión de grado. Una deleción de tres nucleótidos, por ejemplo, elimina un codón entero sin desplazar el marco de lectura: es una mutación puntual en sentido amplio, pero no es una sustitución ni un cambio de marco. La deleción más frecuente en la fibrosis quística, la pérdida de tres bases que codifican la fenilalanina en la posición 508 de la proteína CFTR, es exactamente este caso.

Las mutaciones que afectan a segmentos más extensos del ADN, deleciones de cientos o miles de bases, duplicaciones, inversiones, translocaciones, se consideran mutaciones cromosómicas y operan por mecanismos distintos: recombinación aberrante, rotura y reparación errónea. Las que alteran el número total de cromosomas son mutaciones genómicas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "mutación puntual"?

Del latín punctum ("punto") y mutatio ("cambio"). El adjetivo "puntual" indica que el cambio afecta a un lugar concreto y localizado del ADN, frente a las mutaciones que implican segmentos extensos o cromosomas completos.

¿Todas las mutaciones puntuales causan enfermedad?

No. La mayoría son silenciosas o neutras. Solo una fracción, la clasificada como patogénica, causa enfermedad. Muchas mutaciones puntuales son, de hecho, la base de la variabilidad genética normal entre personas.

¿Es lo mismo una mutación puntual que un polimorfismo de nucleótido simple?

Casi, pero no del todo. Un polimorfismo de nucleótido simple es una variación en una sola base presente en más del 1 % de la población y considerada parte de la variabilidad genética normal. Una mutación puntual es un concepto más amplio: incluye tanto esos polimorfismos frecuentes como las variantes raras con efecto patogénico. Todo polimorfismo de este tipo es una mutación puntual, pero no toda mutación puntual llega a serlo.

¿Por qué las transiciones son más frecuentes que las transversiones?

Porque la desaminación espontánea de la citosina a uracilo es un proceso químico continuo que genera transiciones sin necesidad de un agente externo. Al sumarse a otras transiciones durante la replicación, hace que superen en frecuencia a las transversiones en una proporción aproximada de 2 a 1.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación puntual. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.