Mutación puntual

Qué es una mutación puntual

El adjetivo "puntual" procede del latín punctum, "punto", y alude a que el cambio se produce en un punto concreto y localizado de la cadena de ADN, en contraste con las mutaciones cromosómicas o genómicas, que afectan a segmentos extensos o a cromosomas enteros. En inglés se emplea point mutation, con idéntico sentido.

En su acepción más estricta, la mutación puntual es la sustitución de un par de bases por otro. En un sentido algo más amplio —el que usan la mayoría de los textos de genética médica—, el término incluye también las inserciones y deleciones de uno o pocos nucleótidos, que pueden desplazar el marco de lectura si el número de bases implicadas no es múltiplo de tres. Esta definición ampliada es la que sigue el NHGRI (Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano).

Sustituciones: transiciones y transversiones

Las sustituciones de una sola base se subdividen en dos categorías según la naturaleza química del cambio. Las transiciones intercambian una purina por otra purina (A↔G) o una pirimidina por otra pirimidina (C↔T). Las transversiones intercambian una purina por una pirimidina o viceversa (por ejemplo, A→C o G→T). Aunque desde el punto de vista combinatorio existen más transversiones posibles que transiciones (ocho frente a cuatro), en la práctica las transiciones son entre dos y tres veces más frecuentes. La razón principal es la desaminación espontánea de la citosina a uracilo (que la maquinaria de replicación lee como timina), un fenómeno químico que genera transiciones C→T de forma continua y que constituye la mutación espontánea más frecuente en el genoma humano.

Clasificación según el efecto sobre la proteína

El impacto de una sustitución depende de si altera o no el aminoácido codificado por el codón afectado.

En la mutación de sentido erróneo (missense), la sustitución cambia un codón por otro que codifica un aminoácido distinto. La proteína resultante puede funcionar con normalidad, hacerlo parcialmente o perder su función por completo, dependiendo de la posición del aminoácido sustituido y de lo diferentes que sean las propiedades fisicoquímicas del original y del nuevo. El ejemplo más conocido es la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena β de la hemoglobina (mutación HbS, GAG→GTG), que causa la anemia de células falciformes.

En la mutación sin sentido (nonsense), la sustitución convierte un codón que codifica un aminoácido en un codón de terminación (UAA, UAG o UGA). La traducción se detiene prematuramente y la proteína resultante queda truncada, casi siempre no funcional. En muchos casos, el ARN mensajero que porta un codón de parada prematuro es degradado por un mecanismo de vigilancia celular denominado nonsense-mediated mRNA decay (NMD), de modo que ni siquiera se sintetiza la proteína truncada.

La mutación silenciosa (o sinónima) es una sustitución que no altera el aminoácido codificado, gracias a la degeneración del código genético: como varios codones pueden especificar el mismo aminoácido, un cambio en la tercera posición del codón a menudo no tiene consecuencia sobre la secuencia proteica. Conviene matizar, sin embargo, que "silenciosa" no siempre equivale a "sin efecto": algunas mutaciones sinónimas afectan a la eficiencia del empalme del ARN mensajero (splicing), a la estabilidad del transcrito o a la velocidad de traducción.

Cuando la mutación puntual no es una sustitución sino una inserción o una deleción de una o dos bases, se produce una mutación por cambio de marco: el marco de lectura se desplaza a partir del punto de la mutación, de forma que todos los codones situados aguas abajo se leen de manera errónea. El resultado habitual es una proteína completamente anómala o truncada.

Diferenciación con otros tipos de mutación

La frontera entre mutación puntual y mutación de mayor escala es a veces una cuestión de grado. Una deleción de tres nucleótidos, por ejemplo, elimina un codón entero sin desplazar el marco de lectura: es una mutación puntual en sentido amplio, pero no es una sustitución ni un cambio de marco. La deleción más frecuente en la fibrosis quística —la pérdida de tres bases que codifican la fenilalanina en la posición 508 de la proteína CFTR (ΔF508)— es exactamente este caso.

Las mutaciones que afectan a segmentos más extensos del ADN —deleciones de cientos o miles de bases, duplicaciones, inversiones, translocaciones— se consideran mutaciones cromosómicas y operan por mecanismos diferentes (recombinación aberrante, rotura y reparación errónea). Las que alteran el número total de cromosomas son mutaciones genómicas (aneuploidías, poliploidías).

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "mutación puntual"?

Del latín punctum ("punto") y mutatio ("cambio"). El adjetivo "puntual" indica que el cambio afecta a un punto concreto y localizado del ADN, en contraste con las mutaciones que implican segmentos extensos o cromosomas completos.

¿Todas las mutaciones puntuales causan enfermedad?

No. La mayoría son silenciosas (no alteran el aminoácido) o neutras (alteran un aminoácido pero sin consecuencia funcional). Solo una fracción —las clasificadas como patogénicas en la terminología ACMG— causa enfermedad. Muchas mutaciones puntuales son, de hecho, la base de la variabilidad genética normal entre personas.

¿Es lo mismo una mutación puntual que un SNP?

No exactamente. Un polimorfismo de nucleótido simple (SNP, single nucleotide polymorphism) es una variación en una sola base que está presente en más del 1 % de la población y que se considera parte de la variabilidad genética normal. Una mutación puntual es un concepto más amplio: incluye tanto los SNP (variantes frecuentes y generalmente benignas) como las variantes raras con efecto patogénico. Todo SNP es una mutación puntual, pero no toda mutación puntual es un SNP.

¿Por qué las transiciones son más frecuentes que las transversiones?

Porque la desaminación espontánea de la citosina a uracilo es un proceso químico continuo que genera transiciones C→T sin necesidad de un agente externo. Es la mutación espontánea más frecuente en el genoma humano y, al sumarse a otras transiciones durante la replicación, hace que las transiciones superen en frecuencia a las transversiones en una proporción de aproximadamente 2:1.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación puntual. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.