Mutación nula

Qué es una mutación nula

El adjetivo "nula" procede del latín nullus, "ninguno". Aplicado a una mutación, indica que el alelo mutado carece de toda actividad biológica: no produce proteína, o la proteína que produce es completamente inactiva. Es el grado extremo de las mutaciones con pérdida de función. Herman J. Muller, en su clasificación de los efectos de las mutaciones sobre la función génica (formulada a partir de sus trabajos con Drosophila en las décadas de 1930 y 1940), distinguió cinco categorías: amorfo (sin función, la mutación nula propiamente dicha), hipomorfo (función reducida pero no ausente), hipermorfo (función aumentada), neomorfo (función nueva) y antimorfo (función opuesta a la normal, equivalente a la mutación dominante negativa). La clasificación de Muller sigue siendo útil porque define el espectro de consecuencias funcionales de las mutaciones.

No existe un único mecanismo molecular que produzca una mutación nula. Puede resultar de una mutación sin sentido (nonsense) que introduce un codón de parada prematuro, de una mutación por cambio de marco (frameshift) que desplaza la lectura del gen, de una deleción que elimina una parte esencial del gen o el gen completo, o de una mutación en un sitio de empalme (splice site) que impide el procesamiento correcto del ARN mensajero. Lo que las agrupa bajo la etiqueta "nula" no es el mecanismo, sino el resultado funcional: ausencia total de producto génico activo.

Diferenciación con la mutación hipomorfa y la mutación con ganancia de función

La frontera entre una mutación nula y una hipomorfa es cuantitativa: la nula anula toda la función; la hipomorfa la reduce pero no la elimina. En la práctica, el nivel de actividad residual que distingue una de otra puede depender de la sensibilidad del ensayo empleado. Por eso los genetistas hablan a veces de alelos "casi nulos" o "severely hypomorphic" cuando la actividad residual es detectable in vitro pero insuficiente para sostener la función in vivo.

Las mutaciones con ganancia de función —hipermorfos, neomorfos y antimorfos— constituyen el polo opuesto: el alelo mutado no pierde función, sino que la incrementa, la cambia o la invierte. En oncología, las mutaciones activadoras de oncogenes (por ejemplo, las mutaciones puntuales en KRAS) son ganancia de función; las mutaciones inactivadoras de genes supresores de tumores (por ejemplo, las mutaciones bialélicas de TP53) son, casi siempre, mutaciones nulas o hipomorfas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "mutación nula"?

Del latín nullus, "ninguno". El alelo mutado no produce ninguna proteína funcional: su aportación al fenotipo, en lo que respecta a la función de ese gen concreto, es nula.

¿Es lo mismo una mutación nula que un knockout?

En la práctica, sí: ambos términos designan la pérdida completa de función de un gen. La diferencia es de contexto: "knockout" se usa habitualmente para referirse a la inactivación deliberada de un gen en un organismo de laboratorio (ratón knockout, por ejemplo), mientras que "mutación nula" puede referirse tanto a una inactivación experimental como a una que ocurre de forma natural o espontánea en un paciente.

¿Las mutaciones nulas son siempre recesivas?

En la mayoría de los casos, sí: el alelo normal del otro cromosoma sigue produciendo proteína funcional, y esa cantidad suele ser suficiente para mantener la función. Pero hay excepciones importantes. Cuando un gen es haploinsuficiente —es decir, cuando el 50 % de la proteína normal no basta para la función—, la mutación nula se comporta como dominante. Es lo que ocurre con ciertos genes supresores de tumores y con algunos genes del desarrollo.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.