Mutación nula

Qué es una mutación nula

El adjetivo "nula" procede del latín nullus, "ninguno". Aplicado a una mutación, indica que el alelo mutado carece de toda actividad biológica: no produce proteína, o la que produce es completamente inactiva. Es el grado extremo de las mutaciones con pérdida de función. Herman J. Muller, en su clasificación de los efectos de las mutaciones sobre la función génica, formulada a partir de sus trabajos con Drosophila en las décadas de 1930 y 1940, distinguió cinco categorías: amorfo, sin función, la mutación nula propiamente dicha; hipomorfo, función reducida pero no ausente; hipermorfo, función aumentada; neomorfo, función nueva; y antimorfo, función opuesta a la normal, equivalente a la mutación dominante negativa.

No existe un único mecanismo molecular que produzca una mutación nula. Puede resultar de una mutación sin sentido que introduce un codón de parada prematuro, de una mutación por cambio de marco que desplaza la lectura del gen, de una deleción que elimina una parte necesaria del gen o el gen completo, o de una mutación en un sitio de empalme que impide el procesamiento correcto del ARN mensajero. Lo que las agrupa bajo la etiqueta "nula" no es el mecanismo, sino el resultado: ausencia total de producto génico activo.

Diferenciación con la mutación hipomorfa y la ganancia de función

La frontera entre una mutación nula y una hipomorfa es cuantitativa: la nula anula toda la función, la hipomorfa la reduce pero no la elimina. En la práctica, el nivel de actividad residual que distingue una de otra puede depender de la sensibilidad del ensayo empleado, y por eso los genetistas hablan a veces de alelos "casi nulos" cuando la actividad residual es detectable en el laboratorio pero insuficiente para sostener la función en el organismo vivo.

Las mutaciones con ganancia de función (hipermorfos, neomorfos y antimorfos) constituyen el polo opuesto: el alelo mutado no pierde función, sino que la incrementa, la cambia o la invierte. En oncología, las mutaciones activadoras de oncogenes, como las mutaciones puntuales en KRAS, son ganancia de función; las mutaciones inactivadoras de genes supresores de tumores, como las mutaciones bialélicas de TP53, son casi siempre nulas o hipomorfas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "mutación nula"?

Del latín nullus, "ninguno". El alelo mutado no produce ninguna proteína funcional: su aportación al fenotipo, en lo que respecta a ese gen concreto, es nula.

¿Es lo mismo una mutación nula que un "knockout"?

En la práctica, sí: ambos términos designan la pérdida completa de función de un gen. La diferencia es de contexto. "Knockout" se usa habitualmente para la inactivación deliberada de un gen en un organismo de laboratorio, un ratón knockout, por ejemplo, mientras que "mutación nula" puede referirse tanto a una inactivación experimental como a una que ocurre de forma natural en un paciente.

¿Las mutaciones nulas son siempre recesivas?

En la mayoría de los casos, sí: el alelo normal del otro cromosoma sigue produciendo proteína funcional, y esa cantidad suele bastar para mantener la función. Hay excepciones importantes, sin embargo. Cuando un gen es haploinsuficiente, es decir, cuando el 50 % de la proteína normal no basta, la mutación nula se comporta como dominante. Es lo que ocurre con ciertos genes supresores de tumores y con algunos genes del desarrollo.

Referencias

1. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué tipos de variantes de genes son posibles? MedlinePlus Genetics en español.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.