Carcinogénesis

Qué es la carcinogénesis

El término procede del griego καρκίνος (karkínos, «cangrejo», la imagen con la que la medicina hipocrática describió los tumores infiltrantes) y γένεσις (génesis, «origen, formación»). Literalmente: el origen de un cáncer. En español se emplean como sinónimos oncogénesis y, con menor frecuencia, tumorigénesis, aunque este último abarca también la formación de tumores benignos y por ello resulta menos preciso.

Conviene separar dos conceptos que a veces se confunden. Un cancerígeno (o carcinógeno) es el agente capaz de provocar cáncer. La carcinogénesis es el proceso que ese agente desencadena en la célula y en el organismo. La relación entre ambos no es inmediata: desde la exposición al carcinógeno hasta la aparición clínica del tumor pueden transcurrir años o décadas, un intervalo que los oncólogos denominan periodo de latencia.

El modelo de tres etapas

La investigación experimental del siglo XX consolidó un esquema secuencial en tres fases que, con matices, sigue siendo el marco de referencia en la literatura actual.

Iniciación. Un agente genotóxico produce un daño irreversible en el ADN de una célula. Puede tratarse de una mutación puntual, una deleción, una translocación cromosómica o cualquier otra alteración estructural que afecte a genes implicados en el control de la proliferación. La célula iniciada no es aún tumoral: conserva un aspecto normal y puede permanecer quiescente durante largo tiempo. Para que el daño se fije, la célula debe completar al menos un ciclo de división tras la exposición al agente.

Promoción. Factores que no son necesariamente mutágenos estimulan la proliferación selectiva de la célula iniciada. La inflamación crónica, determinadas hormonas y ciertos irritantes químicos actúan como promotores. La iniciación es irreversible; la promoción, no: si el estímulo promotor cesa, la expansión clonal puede detenerse. Es una ventana que tiene implicaciones para la prevención.

En la progresión, las células acumulan nuevas alteraciones genéticas y epigenéticas que les confieren autonomía de crecimiento, capacidad de evadir la apoptosis, inestabilidad genómica y, finalmente, potencial invasivo y metastásico. Esta fase es irreversible. El paso de lesión premaligna a carcinoma invasivo marca la frontera entre un proceso contenido y una enfermedad con capacidad de diseminación.

Genes implicados

Dos grandes familias de genes gobiernan la proliferación celular y, cuando se alteran, participan en la carcinogénesis. Los oncogenes son versiones mutadas de genes normales (protooncogenes) que promueven activamente la división celular; basta con que uno de los dos alelos mute para que el efecto se manifieste. Los genes supresores tumorales, en cambio, frenan la proliferación: la pérdida de función requiere habitualmente la inactivación de ambos alelos, un concepto que Alfred Knudson formuló en 1971 a partir de sus estudios sobre el retinoblastoma infantil.

Existe una tercera categoría, los genes de reparación del ADN, cuya inactivación no impulsa directamente el crecimiento pero deja a la célula desprovista del mecanismo que corrige los errores de replicación. La acumulación de mutaciones se acelera y el riesgo de activar un oncogén o de silenciar un supresor tumoral aumenta de forma exponencial.

Yamagiwa, Ichikawa y el nacimiento de la carcinogénesis experimental

Que ciertas sustancias podían causar cáncer se sospechaba desde que Percivall Pott, cirujano londinense, describió en 1775 la alta incidencia de cáncer de escroto entre los deshollinadores de chimeneas. Faltaba, sin embargo, la demostración experimental. Fue en 1915 cuando Katsusaburo Yamagiwa y Koichi Ichikawa, en la Universidad Imperial de Tokio, lograron inducir carcinomas de células escamosas en las orejas de conejos aplicando alquitrán de hulla de forma repetida durante meses. El experimento confirmó por primera vez que un agente químico externo podía provocar cáncer en un animal de laboratorio y abrió el campo de la carcinogénesis química.

Dos décadas después, Isaac Berenblum y Philippe Shubik demostraron que la carcinogénesis química podía descomponerse en dos pasos separados (iniciación y promoción) utilizando benzopireno y aceite de crotón en piel de ratón. El modelo sigue vigente en lo conceptual, aunque la biología molecular ha revelado que la progresión implica muchas más capas de complejidad de las que aquellos experimentos permitían imaginar.

Diferenciación con la mutagénesis

Toda mutagénesis produce cambios en la secuencia del ADN, pero no toda mutagénesis conduce a un cáncer: la inmensa mayoría de las mutaciones son silenciosas o se reparan antes de tener consecuencias. Y a la inversa, no toda carcinogénesis depende exclusivamente de mutaciones: mecanismos epigenéticos como la metilación aberrante del ADN o la modificación de histonas pueden silenciar genes supresores tumorales sin alterar la secuencia genética. La displasia y la metaplasia representan estadios tisulares intermedios que pueden preceder a la transformación maligna sin que medie necesariamente una mutación detectable en cada paso.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra carcinogénesis?

Del griego καρκίνος (karkínos, «cangrejo») y γένεσις (génesis, «origen»). La imagen del cangrejo aplicada a los tumores se atribuye a Hipócrates y probablemente alude a la forma estrellada con que los carcinomas infiltran los tejidos circundantes.

¿Cuánto tarda la carcinogénesis?

Depende del tipo tumoral, del agente y de la susceptibilidad individual. En algunos cánceres ocupacionales, el periodo de latencia supera los veinte años. En modelos experimentales con carcinógenos potentes, puede acortarse a semanas.

¿Es lo mismo carcinogénesis que mutagénesis?

No. La mutagénesis es la producción de mutaciones; la carcinogénesis es la transformación de una célula normal en maligna. Muchos carcinógenos son mutágenos, pero existen mecanismos de carcinogénesis que no dependen de cambios en la secuencia del ADN (mecanismos epigenéticos) y mutaciones que nunca llegan a producir un cáncer.

¿Quiénes demostraron por primera vez la carcinogénesis experimental?

Katsusaburo Yamagiwa y Koichi Ichikawa, en la Universidad Imperial de Tokio, en 1915. Indujeron carcinomas en orejas de conejos aplicando alquitrán de hulla, confirmando que un agente químico externo podía provocar cáncer en condiciones controladas.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Diccionario de cáncer: «carcinogénesis».
2. Manual MSD (versión para profesionales). Base celular y molecular del cáncer.
3. Scielo / Salud Pública de México. Carcinogénesis. Salud Publica Mex. 2011;53(Supl. 5).
4. MedlinePlus en español. Cáncer.