Mutación somática

Qué es una mutación somática

El adjetivo "somática" procede del griego σῶμα (sôma), "cuerpo". En biología, las células somáticas son todas las células del organismo que no pertenecen a la línea germinal —es decir, todas excepto los óvulos, los espermatozoides y sus precursores directos—. Cuando una mutación se produce en una de estas células, queda restringida a ella y a su descendencia celular: no puede pasar a la siguiente generación del individuo porque no está presente en los gametos.

Esto no significa que las mutaciones somáticas carezcan de consecuencias. Al contrario: son las responsables de la inmensa mayoría de los cánceres. El modelo actual de carcinogénesis entiende el cáncer como una enfermedad genética de las células somáticas: una célula acumula a lo largo de años o décadas un número suficiente de mutaciones en genes que regulan el crecimiento, la reparación del ADN y la muerte celular programada, hasta que escapa de los controles normales y comienza a proliferar de forma autónoma. Lucio Luzzatto, en una formulación ya clásica, lo resumió así: en la carcinogénesis, como en la evolución de las especies, la mutación aporta la variación y la selección darwiniana permite que los clones con ventaja de crecimiento se expandan.

Mutaciones conductoras y mutaciones pasajeras

La secuenciación masiva de genomas tumorales ha revelado que un cáncer típico porta miles de mutaciones somáticas. La gran mayoría no contribuyen al proceso tumoral: son las llamadas mutaciones pasajeras (passenger mutations), que se acumulan simplemente porque la célula se divide y arrastra errores de replicación. Solo un subconjunto pequeño —entre dos y ocho por tumor, según las estimaciones— confiere una ventaja selectiva real a la célula que las porta. Son las mutaciones conductoras (driver mutations), y su identificación constituye uno de los objetivos centrales de la oncología de precisión.

Las mutaciones conductoras suelen afectar a dos grandes familias de genes. Los oncogenes (como KRAS, BRAF o EGFR) se activan con una sola mutación que confiere a la proteína una función nueva o excesiva: un oncogén mutado empuja a la célula hacia la proliferación. Los genes supresores de tumores (como TP53, RB1 o APC) requieren, en la mayoría de los casos, la inactivación de las dos copias para que se pierda su función de freno: es la hipótesis de los dos golpes de Knudson, formulada en 1971 a propósito del retinoblastoma.

Acumulación de mutaciones somáticas con la edad

Las mutaciones somáticas no son un fenómeno exclusivo del cáncer. Cada vez que una célula se divide, su ADN polimerasa comete un número pequeño pero constante de errores, y aunque la maquinaria de reparación corrige la gran mayoría, una fracción escapa y se fija como mutación permanente. El resultado es que las células somáticas de una persona de setenta años portan muchas más mutaciones que las de un niño, incluso en tejidos completamente sanos. Este fenómeno se ha cuantificado en varios tejidos: el epitelio intestinal acumula unas 40 mutaciones por célula madre y año, el hígado unas 16, la próstata unas 10.

Un ejemplo clínicamente relevante de esta acumulación fisiológica es la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP, por sus siglas en inglés). En personas mayores de sesenta años, es frecuente encontrar en la sangre clones de células hematopoyéticas que portan mutaciones somáticas en genes como DNMT3A, TET2 o ASXL1 —los mismos que se mutan en leucemias y síndromes mielodisplásicos—, sin que la persona tenga un trastorno hematológico manifiesto. La presencia de CHIP se ha asociado a un riesgo ligeramente aumentado de desarrollar una neoplasia hematológica en el futuro y, curiosamente, también a un mayor riesgo cardiovascular.

Diferenciación con la mutación en la línea germinal

La distinción es nítida en la teoría: la mutación somática no se hereda; la germinal sí. Pero en la práctica clínica la frontera puede desdibujarse. Una mutación que se origina muy temprano en el desarrollo embrionario —en las primeras divisiones del cigoto— puede estar presente en una proporción grande de las células del cuerpo, incluidas algunas de la línea germinal: es lo que se denomina mosaicismo somático-germinal. En estos casos, la mutación puede transmitirse a parte de la descendencia con una probabilidad inferior al 50 % esperado en una mutación germinal clásica, lo que complica el asesoramiento genético.

También hay que distinguir la mutación somática adquirida del concepto de mutación privada: una mutación privada es una variante que solo se encuentra en un individuo o en una familia concreta, pero puede ser tanto somática como germinal. El adjetivo "privada" describe su frecuencia poblacional, no el tipo de célula en la que se originó.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el adjetivo "somática"?

Del griego σῶμα (sôma), "cuerpo". En biología, "somático" designa todo lo relativo al cuerpo en contraposición a la línea germinal. Una célula somática es cualquier célula del organismo que no es un gameto ni un precursor directo de gameto.

¿Las mutaciones somáticas se heredan?

No, en condiciones normales. Al no estar presentes en los gametos, no pasan a la descendencia. La excepción es el mosaicismo somático-germinal, en el que una mutación surgida muy temprano en el desarrollo embrionario puede afectar también a una parte de la línea germinal y transmitirse con una probabilidad reducida.

¿Qué son las mutaciones driver y passenger?

En el contexto de la oncología, las mutaciones conductoras (driver) son las que confieren a la célula tumoral una ventaja de crecimiento y contribuyen activamente a la progresión del cáncer. Las pasajeras (passenger) se acumulan en el genoma tumoral como consecuencia de la inestabilidad genética, pero no aportan ventaja selectiva. Un tumor típico contiene miles de pasajeras y solo un puñado de conductoras.

¿Todas las mutaciones somáticas causan cáncer?

No. La mayoría son silenciosas o neutras y no tienen consecuencia funcional. Las células somáticas acumulan mutaciones de forma continua con cada división celular, y solo cuando una combinación concreta de mutaciones afecta a genes clave de la regulación del crecimiento se desencadena la transformación maligna. Personas de edad avanzada portan miles de mutaciones somáticas en tejidos completamente sanos.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Mutación somática. Diccionario de genética del NCI en español.
2. Sociedad Americana contra el Cáncer (ACS). Mutaciones genéticas. Tipos de mutaciones.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
4. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.