Mutación somática

Qué es una mutación somática

El adjetivo "somática" procede del griego sôma, "cuerpo". En biología, las células somáticas son todas las del organismo que no pertenecen a la línea germinal, es decir, todas menos los óvulos, los espermatozoides y sus precursores directos. Cuando una mutación se produce en una de estas células, queda restringida a ella y a su descendencia celular: no puede pasar a la siguiente generación del individuo porque no está presente en los gametos.

Eso no significa que carezcan de consecuencias. Al contrario: son las responsables de la inmensa mayoría de los cánceres. El modelo actual de carcinogénesis entiende el cáncer como una enfermedad genética de las células somáticas, en la que una célula acumula a lo largo de años o décadas un número suficiente de mutaciones en genes que regulan el crecimiento, la reparación del ADN y la muerte celular programada, hasta que escapa de los controles normales y comienza a proliferar de forma autónoma.

Mutaciones conductoras y mutaciones pasajeras

La secuenciación masiva de genomas tumorales ha revelado que un cáncer típico porta miles de mutaciones somáticas. La gran mayoría no contribuyen al proceso tumoral: son las llamadas mutaciones pasajeras, que se acumulan simplemente porque la célula se divide y arrastra errores de replicación. Solo un subconjunto pequeño, entre dos y ocho por tumor según las estimaciones, confiere una ventaja selectiva real a la célula que las porta. Son las mutaciones conductoras, y su identificación es uno de los objetivos centrales de la oncología de precisión.

Las conductoras suelen afectar a dos grandes familias de genes. Los oncogenes, como KRAS, BRAF o EGFR, se activan con una sola mutación que confiere a la proteína una función nueva o excesiva, empujando a la célula hacia la proliferación. Los genes supresores de tumores, como TP53, RB1 o APC, requieren en la mayoría de los casos la inactivación de las dos copias para perder su función de freno: es la hipótesis de los dos golpes de Knudson, formulada en 1971 a propósito del retinoblastoma.

Acumulación de mutaciones con la edad

Las mutaciones somáticas no son un fenómeno exclusivo del cáncer. Cada vez que una célula se divide, su ADN polimerasa comete un número pequeño pero constante de errores, y aunque la maquinaria de reparación corrige la gran mayoría, una fracción escapa y se fija como mutación permanente. Con la edad, este goteo se nota: el epitelio intestinal acumula del orden de 40 mutaciones por célula madre y año, aproximadamente el doble que el hígado, según la secuenciación de organoides derivados de células madre adultas de donantes de entre 3 y 87 años.

Un ejemplo clínicamente relevante de esta acumulación fisiológica es la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado, conocida por sus siglas en inglés como CHIP. En personas mayores de sesenta años es frecuente encontrar en la sangre clones de células hematopoyéticas con mutaciones somáticas en genes como DNMT3A, TET2 o ASXL1, los mismos que se mutan en leucemias y síndromes mielodisplásicos, sin que la persona tenga un trastorno hematológico manifiesto. Su presencia se ha asociado a un riesgo ligeramente aumentado de neoplasia hematológica futura y, de forma menos intuitiva, también a un mayor riesgo cardiovascular.

Diferenciación con la mutación en la línea germinal

La distinción es nítida en la teoría: la mutación somática no se hereda, la germinal sí. En la práctica clínica, sin embargo, la frontera puede desdibujarse. Una mutación que se origina muy pronto en el desarrollo embrionario, en las primeras divisiones del cigoto, puede estar presente en una proporción amplia de las células del cuerpo, incluidas algunas de la línea germinal: es lo que se conoce como mosaicismo somático-germinal. En estos casos, la mutación puede transmitirse a parte de la descendencia con una probabilidad inferior al 50 % esperado en una mutación germinal clásica, lo que complica el asesoramiento genético.

También conviene distinguirla de la mutación privada: esta última describe una variante exclusiva de un individuo o una familia, y puede ser tanto somática como germinal. "Privada" describe la frecuencia poblacional; "somática", el tipo de célula en la que se originó. Son ejes distintos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el adjetivo "somática"?

Del griego sôma, "cuerpo". En biología, "somático" designa todo lo relativo al cuerpo, en contraposición a la línea germinal. Una célula somática es cualquier célula del organismo que no es un gameto ni un precursor directo de gameto.

¿Las mutaciones somáticas se heredan?

No, en condiciones normales. Al no estar presentes en los gametos, no pasan a la descendencia. La excepción es el mosaicismo somático-germinal, en el que una mutación surgida muy pronto en el desarrollo embrionario afecta también a una parte de la línea germinal.

¿Qué son las mutaciones "driver" y "passenger"?

En oncología, las conductoras son las que confieren a la célula tumoral una ventaja de crecimiento y contribuyen activamente a la progresión del cáncer. Las pasajeras se acumulan por la inestabilidad genética del tumor, pero no aportan ventaja selectiva. Un tumor típico contiene miles de pasajeras y solo un puñado de conductoras.

¿Todas las mutaciones somáticas causan cáncer?

No. La mayoría son silenciosas o neutras. Solo cuando una combinación concreta afecta a genes clave de la regulación del crecimiento se desencadena la transformación maligna. Personas de edad avanzada portan miles de mutaciones somáticas en tejidos completamente sanos.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Mutación somática. Diccionario de genética del NCI en español.
2. Sociedad Americana contra el Cáncer (ACS). Mutaciones genéticas. Tipos de mutaciones.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
4. Blokzijl F, et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature, 2016.