Mutación privada

Qué es una mutación privada

El adjetivo "privada" alude a que la variante es exclusiva de una persona o de una estirpe familiar concreta: no se comparte con la población. En la genómica de poblaciones se suele definir de forma operativa como una variante observada en un solo individuo dentro de una cohorte secuenciada, o ausente de bases de datos de frecuencias alélicas como gnomAD o el proyecto 1000 Genomas.

Su existencia es una consecuencia natural de la tasa de mutación. El genoma humano acumula entre 60 y 100 mutaciones nuevas por generación, según distintas estimaciones basadas en secuenciación de tríos. Muchas de ellas son únicas, no existían antes en la historia de la especie, y si no confieren ventaja selectiva ni se expanden por deriva genética, permanecen restringidas a la familia en la que surgieron durante unas pocas generaciones antes de desaparecer. Solo una fracción mínima llega a alcanzar una frecuencia poblacional lo bastante alta como para convertirse en un polimorfismo, por convención, una frecuencia superior al 1 %.

Diferenciación con la mutación de novo y con el polimorfismo

Los tres conceptos se definen en ejes distintos y conviene no confundirlos. La mutación de novo se define por su momento de aparición: es una variante que surge por primera vez en un individuo y no estaba presente en ninguno de sus progenitores. Toda mutación de novo es, en el momento en que aparece, una mutación privada, pero la inversa no es cierta, porque una mutación privada puede haberse originado varias generaciones atrás y haberse transmitido dentro de una familia sin expandirse a la población general.

El polimorfismo se define, en cambio, por su frecuencia poblacional: es una variante presente en más del 1 % de la población. Entre la mutación privada, con una frecuencia cercana a cero, y el polimorfismo existe un espectro continuo de variantes raras con frecuencias intermedias. La clasificación ACMG no utiliza la frecuencia como criterio único de patogenicidad, pero sí como uno de los indicios: una variante privada en un gen relevante y con predicción funcional deletérea tiene más probabilidad de ser patogénica que un polimorfismo frecuente.

Relevancia en la secuenciación clínica

La secuenciación de nueva generación ha multiplicado la detección de mutaciones privadas. Un exoma clínico típico identifica entre 20.000 y 30.000 variantes respecto a la secuencia de referencia, de las cuales varios cientos pueden ser privadas o ultrarraras. El reto principal del genetista es determinar cuál de esas variantes, si es que alguna, es la causa de la enfermedad del paciente. La estrategia habitual combina la segregación familiar, es decir, si la variante coincide con el fenotipo a lo largo de la familia, la predicción bioinformática del impacto funcional, la localización en un gen conocido de enfermedad y, cuando es posible, la validación funcional en el laboratorio.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el adjetivo "privada"?

Del latín privatus, "propio, particular, que pertenece a uno solo". En genética de poblaciones indica que la variante no se comparte con el resto de la población: es exclusiva de un individuo o de su familia.

¿Toda mutación privada causa enfermedad?

No. La mayoría son silenciosas o neutras: caen en regiones no codificantes o no afectan a la función de ninguna proteína. Que una variante sea privada indica que es rara, no que sea patogénica. La evaluación de patogenicidad requiere evidencia adicional.

¿Es lo mismo mutación privada que mutación de novo?

No. La de novo se define por su origen, nueva en la generación actual, ausente en los padres. La privada se define por su frecuencia, exclusiva de un individuo o una familia. Toda mutación de novo es privada en el momento en que aparece, pero una mutación privada puede haberse heredado durante varias generaciones dentro de una familia.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es una variante genética y cómo ocurren las variantes? MedlinePlus Genetics en español.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Variantes y mutaciones del ADN. Principios generales de la genética médica.
3. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Mutación. Glosario parlante de términos genómicos y genéticos.
4. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Mutación de novo. Diccionario de genética del NCI en español.