P53

Qué es p53

El nombre «p53» no procede de la nomenclatura genética convencional. Cuando la proteína fue identificada en 1979, los investigadores la separaron mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y observaron que migraba a una posición correspondiente a 53 kilodaltons (kDa). La «p» significa simplemente «proteína» y el «53» alude a ese peso molecular aparente. La cifra es, en rigor, un artefacto técnico: el peso molecular real de p53 es de unos 43,7 kDa, pero la abundancia de residuos de prolina en su secuencia enlentece la migración electroforética y hace que parezca más pesada de lo que es.

Conviene distinguir la proteína del gen que la codifica. La nomenclatura oficial del gen es TP53 (del inglés tumor protein 53), escrito en mayúsculas y cursiva en la literatura científica. La proteína se designa «p53», en minúscula, sin cursiva. Esa distinción tipográfica refleja una convención de la genética humana que separa el gen del producto génico, aunque en el lenguaje clínico habitual ambos términos se emplean con bastante libertad.

El descubrimiento de 1979 y su reinterpretación

En 1979, dos grupos independientes llegaron a la misma proteína por caminos distintos. David Lane y Lionel Crawford, en Londres, y Arnold Levine con su equipo en Princeton la identificaron como una proteína celular que se unía al antígeno T grande del virus SV40 en células transformadas. Lloyd Old, desde el Memorial Sloan Kettering de Nueva York, aportó hallazgos paralelos. Ninguno de ellos sospechó que estuviera ante un supresor tumoral.

p53 fue clasificada erróneamente como un oncogén durante la primera década tras su descubrimiento. Los clones iniciales que se estudiaron procedían de células tumorales y portaban mutaciones de ganancia de función: la proteína que codificaban promovía el crecimiento celular en lugar de frenarlo. Hacia 1989, los laboratorios de Bert Vogelstein y de otros investigadores demostraron que la forma silvestre (no mutada) de p53 inhibe la proliferación celular. El giro fue considerable. Lo que se había considerado un acelerador del crecimiento resultó ser, en su estado normal, uno de los frenos más potentes de la célula.

En 1992, David Lane publicó un artículo en Nature en el que acuñó la expresión «guardián del genoma». La frase caló en la comunidad científica y se convirtió en la etiqueta con la que se conoce habitualmente a p53 desde entonces.

Función de p53 en la respuesta al daño del ADN

En condiciones normales, la concentración de p53 en la célula es baja. La proteína tiene una vida media muy corta porque se degrada continuamente a través de MDM2, una ligasa de ubiquitina que la marca para su destrucción en el proteasoma. Cuando el ADN sufre una agresión (radiación, errores de replicación, hipoxia u otras formas de estrés celular), esa degradación se interrumpe y los niveles de p53 aumentan con rapidez.

Ya estabilizada, p53 se une a secuencias específicas del ADN y activa la transcripción de genes implicados en tres respuestas posibles. La primera es la detención del ciclo celular, que concede tiempo a la maquinaria de reparación para corregir el daño antes de que la célula se divida. Si la reparación resulta viable, la célula puede reanudar su progresión normal. La segunda respuesta es la senescencia: la célula queda detenida de forma permanente, sin dividirse, pero sin morir. La tercera, activada cuando el daño es irreparable, es la apoptosis, el programa de muerte celular que elimina la célula dañada antes de que transmita sus errores genéticos a su descendencia.

La decisión entre una respuesta u otra depende del tipo de daño, de su magnitud y del contexto tisular. No es un interruptor binario.

TP53 como el gen más frecuentemente mutado en cáncer

Las mutaciones somáticas del gen TP53 aparecen en más del 50 % de los tumores malignos humanos, una cifra que no alcanza ningún otro gen. La mayoría de esas mutaciones son de tipo missense: cambian un solo aminoácido en la proteína, lo que altera su capacidad de unirse al ADN y activar los genes diana. Lo llamativo es que muchas de estas proteínas mutantes no se limitan a perder su función supresora; adquieren propiedades nuevas (lo que se denomina ganancia de función oncogénica) que pueden favorecer activamente la progresión tumoral.

Cuando las mutaciones de TP53 se heredan en línea germinal en lugar de adquirirse en un tejido concreto, dan lugar al síndrome de Li-Fraumeni, un trastorno hereditario poco frecuente que predispone a desarrollar diversos tipos de tumores a edades tempranas. Fue descrito por Frederick Li y Joseph Fraumeni en 1969, aunque la conexión con TP53 no se estableció hasta dos décadas después.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama «p53» y no tiene un nombre más descriptivo?

Porque se nombró según la práctica habitual de la bioquímica de finales de los setenta: «p» de proteína y «53» por el peso molecular aparente en kilodaltons medido en electroforesis. Es un nombre técnico de laboratorio que acabó consolidándose antes de que se conociera su función. El peso real de la proteína es inferior, en torno a 43,7 kDa, pero el nombre ya estaba establecido y nadie lo corrigió.

¿Es lo mismo p53 que TP53?

Estrictamente, no. TP53 designa al gen (la secuencia de ADN en el cromosoma 17) y p53 a la proteína que ese gen codifica. En la práctica clínica es frecuente usar ambos términos como sinónimos, pero en textos de genética molecular la distinción se mantiene.

¿Si p53 está mutada, significa que hay cáncer?

No necesariamente. Una mutación en TP53 aumenta el riesgo de que la célula acumule daño genético sin reparar, pero el desarrollo de un tumor depende de múltiples factores adicionales. En el síndrome de Li-Fraumeni, donde la mutación se hereda, la predisposición es alta, pero no todas las personas portadoras desarrollan cáncer al mismo tiempo ni del mismo tipo. El contexto genético y ambiental modula el resultado.

¿Cuándo se descubrió que p53 era un supresor tumoral?

En 1989, aproximadamente. Hasta ese momento se la consideraba un oncogén porque las primeras copias clonadas procedían de células tumorales y portaban mutaciones activadoras. Fueron los trabajos de Vogelstein y otros grupos los que demostraron que la proteína silvestre (no mutada) inhibe la proliferación celular. El malentendido duró una década entera.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Prueba genética TP53 (proteína tumoral 53). MedlinePlus en español.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Tumor protein p53; TP53 (#191170). Johns Hopkins University.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Li-Fraumeni syndrome. MedlinePlus Genetics.
4. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Oncología. Diccionario de cáncer del NCI.