Protooncogén RET

Qué es el protooncogén RET

RET pertenece a la familia de los protooncogenes, un concepto que conviene precisar. Un protooncogén es un gen normal que participa en la regulación del crecimiento, la diferenciación o la supervivencia celular. Mientras permanece intacto, su función es fisiológica. Cuando sufre una mutación que le confiere una ganancia de función (activación constitutiva, por ejemplo), se convierte en un oncogén capaz de promover la transformación tumoral. RET ilustra esta transición con nitidez: determinadas mutaciones puntuales en su secuencia bastan para convertirlo en un motor de proliferación descontrolada en tejidos endocrinos.

El nombre es un acrónimo. En 1985, Masahide Takahashi y su grupo en la Universidad de Nagoya descubrieron que un fragmento de ADN procedente de un linfoma humano se reorganizaba al ser introducido por transfección en fibroblastos 3T3, adquiriendo capacidad transformante. Lo llamaron RET: REarranged during Transfection, «reorganizado durante la transfección». El hallazgo fue fortuito en cierta medida, porque el gen se identificó como artefacto de laboratorio antes de que se conociera su función biológica normal, algo que no se aclararía hasta varios años después.

Estructura de la proteína RET y su papel fisiológico

Compuesto por 21 exones, el gen RET codifica una proteína transmembrana que pertenece a la superfamilia de las cadherinas. Posee tres dominios bien diferenciados: un dominio extracelular rico en cisteínas que interactúa con los ligandos, un dominio transmembrana y un dominio intracelular que contiene la actividad tirosina quinasa propiamente dicha. La tirosina es el aminoácido que la enzima fosforila en las proteínas diana, activando cascadas de señalización intracelular que regulan proliferación, migración y apoptosis.

En condiciones fisiológicas, RET actúa como receptor de los ligandos de la familia GDNF (factor neurotrófico derivado de la glía). Para activarse necesita un correceptor de superficie, una proteína anclada a la membrana denominada GFRα, que presenta el ligando al dominio extracelular de RET. Solo tras la unión simultánea del ligando y del correceptor se produce la dimerización del receptor y la autofosforilación del dominio tirosina quinasa. Este mecanismo en dos pasos resulta poco habitual entre los receptores tirosina quinasa y confiere al sistema una regulación particularmente ajustada.

Durante el desarrollo embrionario, la señalización a través de RET es necesaria para la migración de las células de la cresta neural que van a colonizar el tubo digestivo y formar los plexos nerviosos entéricos. También interviene en la organogénesis renal y en la maduración de las células C parafoliculares del tiroides, productoras de calcitonina. La pérdida de función de RET durante la embriogénesis impide que esos precursores neurales completen su recorrido, lo que da lugar al megacolon agangliónico propio de la enfermedad de Hirschsprung.

Mutaciones activadoras y neoplasias asociadas

Cuando RET adquiere mutaciones de ganancia de función, la proteína se activa de forma constitutiva sin necesitar ligando ni correceptor. Es el escenario oncogénico. Las mutaciones germinales activadoras de RET son responsables del síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN2), que se divide en dos variantes principales. En la MEN2A, las mutaciones afectan con mayor frecuencia a las cisteínas del dominio extracelular (exones 10 y 11, sobre todo el codón 634) y predisponen al carcinoma medular de tiroides, al feocromocitoma y al hiperparatiroidismo. En la MEN2B, la mutación predominante (M918T, en el dominio tirosina quinasa) se asocia a un carcinoma medular de tiroides de comportamiento más agresivo, a feocromocitoma, a neuromas mucosos y a un hábito corporal que recuerda al síndrome de Marfan.

Además de las formas hereditarias, RET participa en neoplasias esporádicas. Los reordenamientos cromosómicos que generan genes de fusión RET/PTC aparecen en una proporción relevante de carcinomas papilares de tiroides esporádicos, especialmente en los asociados a exposición a radiación ionizante. No es un dato menor: fue la identificación de estas fusiones lo que vinculó por primera vez a RET con la patología tiroidea humana.

Mutaciones inactivadoras y enfermedad de Hirschsprung

En el extremo opuesto se sitúan las mutaciones que reducen o anulan la función de RET. Más de 200 variantes patogénicas distintas se han documentado en pacientes con enfermedad de Hirschsprung, un trastorno congénito en el que segmentos variables del intestino carecen de ganglios nerviosos entéricos. RET es el gen más frecuentemente implicado en la forma aislada de esta enfermedad, aunque la genética de Hirschsprung es compleja y en cerca de la mitad de los pacientes no se identifica la causa molecular.

Que un mismo gen produzca cáncer cuando se activa en exceso y un defecto del desarrollo cuando pierde función no es frecuente. RET comparte esa dualidad con muy pocos genes del genoma humano, y precisamente por eso se ha convertido en un modelo de estudio para entender cómo la señalización a través de receptores tirosina quinasa puede oscilar entre la supervivencia celular normal, la proliferación tumoral y la muerte celular programada.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa el nombre RET?

Es un acrónimo de REarranged during Transfection. Masahide Takahashi acuñó el nombre en 1985, cuando observó que un segmento de ADN de linfoma humano se reorganizaba al ser transfectado en fibroblastos de ratón, adquiriendo capacidad de inducir transformación tumoral.

¿Es lo mismo un protooncogén que un oncogén?

No. Un protooncogén es la versión normal del gen, con funciones fisiológicas de regulación del crecimiento y la diferenciación celular. Solo cuando sufre una mutación activadora se convierte en oncogén. En el caso de RET, el gen normal es necesario para el desarrollo del sistema nervioso entérico y de las células C tiroideas; sus mutaciones de ganancia de función lo transforman en un oncogén capaz de promover tumores endocrinos.

¿El gen RET solo causa cáncer?

No, y esa es una de sus peculiaridades. Las mutaciones activadoras de RET están vinculadas a neoplasias endocrinas (carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma), pero las mutaciones que inactivan el gen causan enfermedad de Hirschsprung, un trastorno del desarrollo intestinal. Un solo gen, dos consecuencias opuestas según el tipo de mutación.

¿Las mutaciones de RET se heredan?

Depende. Las mutaciones germinales de RET responsables de los síndromes MEN2 se transmiten con herencia autosómica dominante: basta una copia alterada para conferir predisposición. Existen también mutaciones somáticas de RET, adquiridas en el tejido tumoral y no heredables, que aparecen en carcinomas papilares de tiroides esporádicos y en otros tumores.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. RET gene: ret proto-oncogene. MedlinePlus Genetics.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). RET protooncogene; RET (# 164761). Johns Hopkins University.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Multiple endocrine neoplasia (MEN) II. MedlinePlus Medical Encyclopedia.
4. National Center for Biotechnology Information. RET ret proto-oncogene (Gene ID: 5979). NCBI Gene.