Quinasa

Qué es una quinasa

Desde el punto de vista bioquímico, una quinasa es una fosfotransferasa: cataliza el traspaso del fosfato terminal del ATP a un aceptor, que puede ser una proteína, un lípido, un azúcar o un nucleósido. La reacción libera ADP y deja al sustrato fosforilado, con una carga y una conformación distintas a las que tenía antes. Ese cambio basta, en muchos casos, para encender o apagar la actividad de la molécula diana. La Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular las agrupa bajo el número EC 2.7, reservado a las transferasas que mueven grupos que contienen fósforo.

Casi todas requieren, además, un catión divalente, típicamente magnesio, que estabiliza la carga negativa del ATP durante la transferencia; sin él, la reacción prácticamente no avanza. El dominio catalítico responsable, de unos 250 a 300 aminoácidos, mantiene un plegamiento en dos lóbulos con el bolsillo de unión al ATP alojado entre ambos, una arquitectura que se repite con pocas variaciones en toda la familia.

Origen del término

La raíz procede del griego κινεῖν (kineîn), «mover», con el sufijo químico -asa propio de los nombres de enzimas. Su historia, sin embargo, empieza en un contexto que nada tiene que ver con la fosforilación. En 1899, el fisiólogo ruso N. P. Schepowalnikov, discípulo de Iván Pávlov, descubrió que las secreciones del duodeno activaban al tripsinógeno pancreático; Pávlov bautizó a la sustancia responsable como «enteroquinasa», un fermento capaz de poner en marcha a otro fermento. Aquella primera quinasa no fosforilaba nada: era una proteasa. El significado había cambiado de raíz.

En 1927, el bioquímico alemán Otto Meyerhof empleó el término con su sentido moderno, ligado a la transferencia de fosfato, al estudiar el metabolismo muscular de la glucosa; la palabra hexoquinasa, ya con ese significado, apareció en la literatura científica hacia 1930. Por esa razón la nomenclatura internacional acabó rebautizando a la enzima de Pávlov como enteropeptidasa en 1970, aunque el nombre original sigue usándose en la práctica clínica.

Clasificación

El conjunto de genes que codifican quinasas en el ser humano, bautizado como cinoma, se catalogó por primera vez de forma sistemática en 2002: la cifra resultante fue de 518 proteína quinasas, en torno al 1,7 % de todos los genes humanos, a las que se suman unas veinte quinasas de lípidos. Dentro de las proteína quinasas, la clasificación habitual atiende al aminoácido que fosforilan: serina y treonina en un grupo, tirosina en otro, y un tercer grupo minoritario capaz de fosforilar ambos tipos de residuo. Existe además una familia bacteriana y de organismos inferiores, las histidina quinasas, que forman parte de los sistemas de dos componentes y apenas tienen representación en mamíferos.

Entre las quinasas de moléculas pequeñas, ajenas a las proteínas, se cuentan la hexoquinasa, que fosforila la glucosa al inicio de la glucólisis, y la adenilato quinasa, que interconvierte ADP y ATP con AMP. Ninguna de las dos actúa sobre un sustrato proteico, lo que ilustra hasta qué punto el término «quinasa» abarca mecanismos de fosforilación muy distintos entre sí. La posibilidad de inhibir de forma selectiva una quinasa concreta, dejando intactas a las demás, ha convertido a esta familia de enzimas en una de las más exploradas por la industria farmacéutica en las últimas décadas, sobre todo en oncología.

Diferenciación con otras enzimas

La reacción contraria, retirar un fosfato en lugar de añadirlo, corresponde a las fosfatasas; juntas, quinasas y fosfatasas forman el sistema de interruptores que regula buena parte de la fisiología celular. No todas las proteínas con arquitectura de quinasa son, sin embargo, catalíticamente activas: en torno a una de cada diez carece de los residuos necesarios para unir o hidrolizar el ATP. Se las llama pseudoquinasas, y aunque no fosforilan, conservan funciones de andamiaje o de regulación alostérica sobre otras proteínas de la misma vía.

El caso de la enteroquinasa, mencionado antes, ilustra el extremo opuesto: una enzima que conservó el nombre pese a no transferir fosfato en ningún momento de su mecanismo. Es, en sentido estricto, una proteasa con un nombre prestado.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre de las quinasas?

Del griego kineîn, «mover», aunque su aplicación a las enzimas que fosforilan es relativamente tardía: se remonta a los trabajos de Otto Meyerhof sobre el metabolismo muscular en los años veinte del siglo pasado. Antes, el mismo término ya se usaba para una enzima completamente distinta, la enteroquinasa, descrita en 1899.

¿Todas las quinasas actúan sobre proteínas?

No. Existen quinasas de lípidos, como las fosfoinositol 3-quinasas, y quinasas de azúcares o nucleósidos, como la hexoquinasa o la adenilato quinasa. Las proteína quinasas son, con todo, el grupo más numeroso y mejor estudiado.

¿Cuántas quinasas hay en el genoma humano?

518 proteína quinasas, según el catálogo publicado en 2002 por Manning y su equipo, más unas veinte quinasas de lípidos adicionales. La cifra convirtió a esta familia génica en una de las más numerosas del genoma humano.

¿Qué diferencia hay entre una quinasa y una fosfatasa?

Actúan en sentidos opuestos sobre la misma marca química. La quinasa añade un grupo fosfato; la fosfatasa lo retira. Ambas trabajan casi siempre de forma coordinada, para que la fosforilación de una proteína sea un proceso reversible y no un cambio permanente.

¿Qué es una pseudoquinasa?

Una proteína con el plegamiento característico de una quinasa que, sin embargo, ha perdido uno o varios de los aminoácidos necesarios para catalizar la reacción. No fosforilan sustratos, pero eso no las hace irrelevantes: muchas actúan como andamiaje estructural, como sensores alostéricos o como reguladoras de otras quinasas activas dentro de la misma vía de señalización. Se calcula que representan alrededor de una décima parte del conjunto de genes clasificados como quinasas en el genoma humano.

Referencias

1. National Cancer Institute (NCI/NIH). Cinasa. Diccionario de cáncer del NCI.
2. Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S. The Protein Kinase Complement of the Human Genome. Science, 2002.
3. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). The Human Kinome and Kinase Inhibition as a Therapeutic Strategy.
4. ExPASy (SIB Swiss Institute of Bioinformatics). ENZYME: EC 2.7.1.-.