Activación del proto-oncogén

Qué es la activación del proto-oncogén

Un proto-oncogén es un gen presente en todas las células del organismo que codifica proteínas necesarias para funciones tan básicas como la señalización del crecimiento celular, la progresión del ciclo celular o la supervivencia frente a la apoptosis. En condiciones normales, su expresión está finamente regulada. La activación consiste en cualquier alteración genética o epigenética que libere al proto-oncogén de esos controles, convirtiendo su producto proteico en una señal proliferativa permanente o excesiva. El gen alterado pasa entonces a denominarse oncogén.

Etimológicamente, el término combina el griego ὄγκος (ónkos, «masa», «tumor»), la raíz γένος (génos, «origen», «nacimiento») y el prefijo πρῶτος (prôtos, «primero»). La denominación subraya que estos genes no son en origen patológicos: son precursores normales cuya alteración los convierte en agentes promotores de la transformación neoplásica. El concepto de proto-oncogén fue acuñado en la década de 1970, cuando J. Michael Bishop y Harold E. Varmus demostraron que el gen src del virus del sarcoma de Rous no era de origen viral, sino celular. El hallazgo les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989.

Mecanismos moleculares de la conversión en oncogén

Se han descrito cuatro grandes vías por las que un proto-oncogén puede activarse. No son excluyentes entre sí, y en un mismo tumor pueden coexistir varias.

Mutación puntual. El cambio de un solo nucleótido en la secuencia del ADN puede alterar la estructura de la proteína codificada y hacer que permanezca constitutivamente activa. El ejemplo más estudiado es el de la familia RAS: una sustitución en el codón 12 basta para que la proteína Ras pierda su capacidad de autoinactivarse tras hidrolizar el GTP. Se estima que mutaciones de este tipo aparecen en cerca de un tercio de los tumores sólidos humanos.

En la amplificación génica, la célula genera múltiples copias del proto-oncogén, lo que eleva la cantidad de proteína producida muy por encima de los niveles fisiológicos. La amplificación del gen ERBB2 (HER2/neu) en determinados carcinomas de mama constituye un caso con repercusión directa en la estratificación pronóstica. Estas copias extra pueden observarse al microscopio como pequeños fragmentos cromosómicos extranumerarios, los llamados dobles diminutos, o como regiones homogéneamente teñidas dentro de un cromosoma.

La translocación cromosómica reubica el proto-oncogén junto a un promotor o un potenciador (enhancer) más activo que el suyo original, o bien fusiona parte de su secuencia codificante con la de otro gen para generar una proteína quimérica con actividad aberrante. Dos ejemplos clásicos: la translocación t(8;14), que coloca al gen MYC bajo el control del promotor de las inmunoglobulinas en el linfoma de Burkitt, y la t(9;22), que origina el gen de fusión BCR-ABL1 y el cromosoma Filadelfia característico de la leucemia mieloide crónica.

Existe, por último, la inserción retroviral. Algunos retrovirus integran su genoma en las proximidades de un proto-oncogén celular. Las secuencias reguladoras virales (las denominadas LTR, repeticiones terminales largas) pueden forzar la sobreexpresión del gen adyacente. Peyton Rous describió ya en 1911 la transmisión de un sarcoma en pollos mediante un agente filtrable, pero hubo que esperar más de seis décadas para comprender que el gen responsable, v-src, procedía del genoma de la propia célula hospedadora.

Diferenciación con la inactivación de genes supresores de tumores

Conviene no confundir la activación de un proto-oncogén con la pérdida de función de un gen supresor de tumores. Son procesos complementarios pero mecánicamente distintos. La activación oncogénica es dominante: basta con que uno de los dos alelos sufra la alteración para que la proteína resultante ejerza su efecto promotor. Los genes supresores, en cambio, suelen requerir la inactivación de ambas copias (la llamada hipótesis de los dos golpes, formulada por Alfred Knudson en 1971 a propósito del retinoblastoma) para que la célula pierda el freno proliferativo.

Otra diferencia relevante atañe a la naturaleza del cambio. Activar un proto-oncogén implica una ganancia de función: la proteína hace algo nuevo o lo hace sin pausa. Perder un supresor implica lo contrario. En la práctica, la mayoría de los tumores acumulan alteraciones de ambos tipos, porque la carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas en el que cada mutación sucesiva aporta una ventaja selectiva a la célula que la porta.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término proto-oncogén?

Del griego πρῶτος (prôtos, «primero») y ὄγκος (ónkos, «masa», «tumor»), combinados con γένος (génos, «origen»). La denominación se generalizó en los años setenta, cuando Bishop y Varmus establecieron que los genes causantes de tumores en retrovirus eran, en realidad, versiones capturadas de genes celulares normales. El prefijo proto- servía para distinguir el gen sano de su versión activada.

¿Basta una sola mutación para que un proto-oncogén cause cáncer?

No. La activación de un proto-oncogén confiere a la célula una ventaja proliferativa, pero la transformación maligna completa requiere por lo general la acumulación de varias alteraciones genéticas en distintos genes. Un solo oncogén activo rara vez genera un tumor por sí solo en un organismo adulto, salvo en modelos experimentales muy controlados.

¿Es lo mismo un oncogén que un proto-oncogén activado?

Sí, son sinónimos funcionales. El proto-oncogén es la versión normal del gen; cuando sufre una alteración que le confiere capacidad promotora del crecimiento descontrolado, recibe el nombre de oncogén. Puede consultar la entrada oncogén para profundizar en la clasificación funcional de estos genes.

¿El gen RAS es el proto-oncogén que se activa con más frecuencia?

En términos globales, sí. Se calcula que las mutaciones activadoras de la familia RAS (KRAS, NRAS, HRAS) están presentes en aproximadamente el 25-30 % de todos los tumores humanos, con una incidencia particularmente elevada en los adenocarcinomas de páncreas, donde supera el 90 %.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Oncogén.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Genética del cáncer.
3. Manual MSD (versión para profesionales). Base celular y molecular del cáncer.
4. American Cancer Society. Oncogenes, genes supresores de tumores y cambios en el ADN.