Cromosoma Filadelfia (Ph)

Qué es el cromosoma Filadelfia

En la traslocación t(9;22)(q34;q11), un fragmento del brazo largo del cromosoma 9 que contiene el protooncogén ABL1 se desplaza al cromosoma 22, donde se fusiona con una región del gen BCR (breakpoint cluster region). El resultado es un cromosoma 22 más pequeño que el normal: ese es el cromosoma Filadelfia. Simultáneamente, parte del cromosoma 22 se traslada al cromosoma 9, que queda algo más largo, aunque esta segunda reordenación carece de protagonismo clínico.

El gen de fusión BCR-ABL codifica una proteína con actividad tirosina quinasa permanente. En condiciones fisiológicas, las tirosina quinasas se activan de forma transitoria y regulada; la proteína BCR-ABL, en cambio, permanece activa sin control y estimula la proliferación celular de la línea mieloide mientras inhibe los mecanismos de apoptosis. Este doble efecto es el motor molecular de la LMC.

Nowell, Hungerford y el descubrimiento de 1960

Peter Nowell, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania, y David Hungerford, del Fox Chase Cancer Center, describieron la anomalía en 1960 tras observar un cromosoma inusualmente pequeño en los cultivos de células de pacientes con LMC. Lo publicaron como una nota breve en la revista Science. El nombre procede de la ciudad donde trabajaban ambos investigadores: Filadelfia, en el estado de Pensilvania.

En aquel momento no se conocía la naturaleza exacta del defecto. Fue Janet Rowley, en la Universidad de Chicago, quien demostró en 1973 que el cromosoma diminuto no era simplemente una deleción, sino el producto de un intercambio recíproco de material entre dos cromosomas. Ese hallazgo convirtió al cromosoma Filadelfia en la primera anomalía cromosómica vinculada de forma causal a un cáncer humano.

Presencia en otras neoplasias hematológicas

El cromosoma Filadelfia no es exclusivo de la LMC. Se encuentra también en un porcentaje de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (entre el 25 % y el 30 % de los adultos con LLA, y entre el 2 % y el 10 % de los niños). En la leucemia mieloide aguda aparece de forma ocasional. La presencia del cromosoma Ph en la LLA se ha asociado a un pronóstico más desfavorable que en los casos que carecen de él.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "cromosoma Filadelfia"?

Por la ciudad estadounidense donde Nowell y Hungerford lo identificaron en 1960. La abreviatura Ph proviene de "Philadelphia".

¿El cromosoma Filadelfia se hereda de padres a hijos?

No. Es una anomalía adquirida que surge en las células hematopoyéticas durante la vida del individuo. No está presente en la línea germinal ni se transmite a la descendencia.

¿Qué relación tiene con los inhibidores de tirosina quinasa?

El conocimiento del mecanismo molecular del cromosoma Filadelfia permitió diseñar fármacos dirigidos específicamente contra la proteína BCR-ABL. El primero fue el imatinib, aprobado en 2001, que transformó el pronóstico de la LMC al bloquear la actividad quinasa aberrante. Desde entonces se han desarrollado inhibidores de segunda y tercera generación para pacientes con resistencia o intolerancia al imatinib.

Referencias

1. MedlinePlus. Leucemia mielógena crónica.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Leucemia mieloide crónica (LMC).
3. National Cancer Institute (NCI). Tratamiento de la leucemia mielógena crónica (PDQ).
4. American Cancer Society. ¿Qué causa la leucemia mieloide crónica?.