DICCIONARIO MÉDICO
Cromosoma Filadelfia (Ph)
El cromosoma Filadelfia (Ph) es un cromosoma 22 acortado que resulta de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 — t(9;22)(q34;q11). Esta translocación genera el gen de fusión BCR-ABL1, que codifica una tirosina cinasa con actividad permanente y es el marcador diagnóstico de la leucemia mieloide crónica (LMC). Se encuentra también en una proporción de las leucemias linfoblásticas agudas del adulto. El nombre puede inducir a error: el cromosoma Filadelfia no es un cromosoma nuevo ni un cromosoma extra. Es un cromosoma 22 que ha perdido una parte de su brazo largo porque esa porción se ha intercambiado con un fragmento del cromosoma 9. El resultado es un cromosoma 22 más corto de lo normal —el cromosoma Filadelfia propiamente dicho— y un cromosoma 9 algo más largo, llamado derivado del 9, que recibe menos atención pero que participa en la misma translocación. En la zona de rotura y reunión de los dos cromosomas se forma un gen quimérico, BCR-ABL1, que no existe en condiciones normales. Este gen codifica una proteína con actividad tirosina cinasa constitutivamente activa — es decir, siempre encendida, sin necesidad de las señales externas que en condiciones normales controlan la proliferación celular. Esa actividad cinasa descontrolada es la que impulsa la proliferación del clon leucémico en la LMC, y por eso la detección del cromosoma Filadelfia o del gen BCR-ABL1 es el dato que confirma el diagnóstico. El cromosoma Filadelfia fue descubierto en 1960 por Peter Nowell, un patólogo, y David Hungerford, un estudiante de doctorado en genética, ambos de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia — de ahí el nombre—. Al analizar el cariotipo de pacientes con LMC, observaron un cromosoma pequeño y anómalo que aparecía de forma constante en las células leucémicas. Fue la primera alteración cromosómica descrita de forma reproducible en un cáncer humano, y su descubrimiento es uno de los hitos fundacionales de la citogenética oncológica. Lo que Nowell y Hungerford no pudieron determinar en 1960 fue la naturaleza exacta de esa anomalía. Tuvieron que pasar trece años hasta que Janet Rowley, citogenetista de la Universidad de Chicago, demostró en 1973 que el cromosoma Filadelfia no era una simple deleción, sino el resultado de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. Y pasaron otros diez años más antes de que la biología molecular identificara los genes implicados — ABL1 en el cromosoma 9 y BCR en el 22 — y el oncogén de fusión BCR-ABL1 resultante. Aunque el cromosoma Filadelfia es el sello de la LMC (presente en más del 95 % de los casos), no es exclusivo de ella. Se detecta también en un 25-30 % de las leucemias linfoblásticas agudas del adulto (Ph+ LLA), en una proporción menor de las LLA pediátricas, y de forma ocasional en la leucemia mieloide aguda. La proteína de fusión difiere ligeramente según la enfermedad: en la LMC predomina la isoforma p210, mientras que en la LLA Ph+ es más frecuente la p190, más corta. Ambas tienen actividad tirosina cinasa, pero su comportamiento biológico no es idéntico. Precisamente porque el cromosoma Filadelfia define la LMC, su ausencia es un criterio obligatorio para diagnosticar otras neoplasias mieloproliferativas crónicas que cursan con leucocitosis: la leucemia neutrofílica crónica y la leucemia mielomonocítica crónica exigen, como criterio diagnóstico explícito de la OMS, la demostración de que el cromosoma Filadelfia y la fusión BCR-ABL1 están ausentes. Por la ciudad donde fue descubierto. Peter Nowell y David Hungerford trabajaban en la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia, cuando lo identificaron en 1960. Es uno de los pocos cromosomas que recibe el nombre de una ciudad y no de un investigador. No. Es una alteración somática adquirida: se produce en una célula de la médula ósea a lo largo de la vida del individuo, no se hereda de los padres ni se transmite a los hijos. No está presente en las células germinales. No exactamente, aunque están íntimamente relacionados. El cromosoma Filadelfia es el cromosoma 22 acortado, visible al microscopio en el cariotipo. BCR-ABL1 es el gen de fusión que se forma en la zona de rotura, detectable por técnicas moleculares (PCR, FISH). En la práctica, buscar uno u otro conduce al mismo diagnóstico, pero son niveles de análisis distintos — citogenético el primero, molecular el segundo. No. Aunque es el sello de la LMC, se detecta también en un porcentaje de leucemias linfoblásticas agudas (LLA Ph+) y, de forma infrecuente, en leucemias mieloides agudas. La isoforma de la proteína de fusión y el comportamiento clínico difieren según la enfermedad. Si desea profundizar en conceptos asociados al cromosoma Filadelfia, puede consultar las siguientes definiciones del Diccionario médico:Qué es el cromosoma Filadelfia
Nowell, Hungerford y Rowley: tres hitos en tres décadas
No solo en la leucemia mieloide crónica
Preguntas frecuentes
¿Por qué se llama "cromosoma Filadelfia"?
¿El cromosoma Filadelfia es hereditario?
¿Es lo mismo cromosoma Filadelfia que gen BCR-ABL1?
¿Solo aparece en la leucemia mieloide crónica?
Referencias
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