Adenomatosis endocrina múltiple

Qué es la adenomatosis endocrina múltiple

El término une tres conceptos: adenomatosis (presencia de adenomas múltiples), «endocrina» (relativo a las glándulas de secreción interna) y «múltiple» (que afecta a varias de ellas simultáneamente). Fue la expresión que utilizó Paul Wermer en 1954 cuando describió la asociación familiar de tumores en paratiroides, hipófisis e islotes pancreáticos. Hoy ha quedado en desuso clínico, sustituida por «neoplasia endocrina múltiple», pero sigue apareciendo en textos de referencia y en el propio repertorio de muchos diccionarios médicos.

Conviene entender por qué se abandonó ese nombre. Las lesiones que aparecen en estos síndromes no son exclusivamente adenomas: incluyen carcinomas (como el carcinoma medular de tiroides del MEN2), hiperplasias difusas y, en el MEN2B, proliferaciones neurales que nada tienen de glandulares. La palabra «adenomatosis» implicaba que todo era benigno y adenomatoso; la realidad clínica la desbordó.

Wermer, Sipple y la unificación de 1968

En 1954, Wermer publicó en The American Journal of Medicine la primera descripción sistemática de una familia en la que se repetía la misma combinación: adenomas de paratiroides, tumores de los islotes pancreáticos y adenomas hipofisarios. Lo llamó endocrine adenomatosis. Siete años después, en 1961, John Sipple comunicó un hallazgo diferente: la asociación de feocromocitoma (tumor de la médula suprarrenal) con carcinoma medular de tiroides. El parecido superficial entre ambos cuadros (tumores endocrinos hereditarios) hizo que durante un tiempo se considerasen variantes de la misma enfermedad.

Fue Steiner, en 1968, quien ordenó la confusión. Estudió una familia extensa con feocromocitoma, carcinoma medular tiroideo, hiperparatiroidismo y enfermedad de Cushing, y propuso separarlos en dos entidades: lo que Wermer había descrito pasó a ser MEN tipo 1, y el cuadro de Sipple, MEN tipo 2. El acrónimo MEN (multiple endocrine neoplasia) sustituyó definitivamente a «adenomatosis endocrina múltiple», y con razón: el carcinoma medular del MEN2 no es un adenoma en ningún sentido del término.

Los cuatro síndromes reconocidos

MEN1 (síndrome de Wermer) es el más frecuente de los cuatro, con una prevalencia estimada de 1 caso por cada 10 000 a 30 000 personas. El gen responsable es MEN1, localizado en el cromosoma 11q13, que codifica la proteína menina, un supresor tumoral. Cuando una copia del gen se inactiva en la línea germinal, el paciente hereda la predisposición; la pérdida somática de la segunda copia desencadena la formación del tumor en la glándula concreta. Los órganos diana principales son las paratiroides (hiperparatiroidismo en más del 90 % de los portadores), el páncreas endocrino (gastrinomas, insulinomas) y la hipófisis anterior. Pueden aparecer también tumores carcinoides bronquiales y tímicos, adenomas de la corteza suprarrenal y lipomas cutáneos.

MEN2A (síndrome de Sipple) obedece a mutaciones activadoras del protooncogén RET, en el cromosoma 10q11.2. Su expresión clínica más constante es el carcinoma medular de tiroides, presente en prácticamente todos los portadores a lo largo de su vida. El feocromocitoma aparece en aproximadamente la mitad de los casos, y el hiperparatiroidismo primario, en un 20-30 %. La prevalencia conjunta de las variantes MEN2 se estima en torno a 1 por cada 35 000 personas.

En el MEN2B la mutación de RET es distinta y produce un fenotipo reconocible desde la infancia: neuromas en las mucosas de labios, lengua y párpados, hábito corporal marfanoide y un carcinoma medular de tiroides que suele manifestarse antes que en el MEN2A. No cursa con hiperparatiroidismo. Hasta 2007 se lo llamó MEN3, pero la nomenclatura vigente lo engloba dentro del MEN2.

MEN4 es la incorporación más reciente. Se describió tras identificar mutaciones germinales en el gen CDKN1B (que codifica el inhibidor del ciclo celular p27) en familias con un cuadro clínico parecido al MEN1 pero sin mutaciones en MEN1. Su frecuencia es muy baja y el espectro tumoral todavía se está delimitando.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo «adenomatosis endocrina múltiple» que «neoplasia endocrina múltiple»?

Sí, designan el mismo grupo de síndromes. «Adenomatosis endocrina múltiple» fue el nombre original, utilizado por Wermer en 1954. Steiner lo reemplazó en 1968 por «neoplasia endocrina múltiple» porque los tumores del MEN2 incluyen carcinomas, no solo adenomas. Las siglas MEN corresponden al nombre en inglés (multiple endocrine neoplasia), que es el de uso universal en la literatura médica actual.

¿De dónde viene el nombre?

De tres raíces: ἀδήν (adḗn, «glándula») y -ωμα (-ōma, «tumor») forman «adenoma»; el sufijo -ωσις (-ōsis) indica condición patológica, dando «adenomatosis»; «endocrina» procede del griego ἔνδον (éndon, «dentro») y κρίνω (krínō, «separar, secretar»); y «múltiple», del latín multiplex.

¿Todos los síndromes MEN comparten el mismo gen?

No. MEN1 se debe a mutaciones en MEN1 (cromosoma 11); MEN2A y MEN2B, en RET (cromosoma 10); y MEN4, en CDKN1B (cromosoma 12). El hecho de que tres genes distintos produzcan cuadros parcialmente solapados fue una de las razones que retrasó la comprensión de estos síndromes.

Referencias

1. MedlinePlus. Neoplasia endocrina múltiple (NEM) I.
2. Orphanet. Neoplasia endocrina múltiple.
3. Endocrinología, Diabetes y Nutrición (SEEN/Elsevier). It's raining MEN: poniendo orden a las neoplasias endocrinas múltiples.
4. OMIM. Multiple endocrine neoplasia, type IIA; MEN2A (#171400).