Adrenomedulina

Qué es la adrenomedulina

La adrenomedulina es una hormona peptídica que ejerce acciones vasodilatadoras, diuréticas y natriuréticas. Su nombre refleja con exactitud las circunstancias de su descubrimiento: fue aislada de la médula suprarrenal (del latín ad renēs, junto a los riñones), y el sufijo -medulina hace referencia a esa localización medular. Kazuo Kitamura y su equipo en la Universidad de Miyazaki, Japón, la purificaron en 1993 mientras estudiaban péptidos capaces de elevar el AMP cíclico en plaquetas; el extracto procedía de un feocromocitoma extirpado a un paciente. La sorpresa fue doble: no solo el péptido resultó ser un vasodilatador inusualmente potente, sino que su producción no se limitaba al tumor. Pronto se comprobó que prácticamente todos los tejidos del organismo expresan el gen ADM.

Desde el punto de vista filogenético, la secuencia de aminoácidos de la adrenomedulina está muy conservada entre mamíferos, lo que apunta a un papel fisiológico relevante mantenido a lo largo de la evolución. Los ratones con deleción homocigota del gen Adm mueren durante el desarrollo embrionario por defectos cardiovasculares graves, un dato que subrayó desde los primeros estudios la importancia de este péptido en la formación y el mantenimiento de los vasos.

Estructura molecular y procesamiento del precursor

El gen ADM se localiza en el cromosoma 11 (región 11p15.4), contiene cuatro exones y codifica un precursor de 185 aminoácidos llamado preproadrenomedulina. Tras la escisión del péptido señal se obtiene la proadrenomedulina, de 164 residuos, que a su vez se fragmenta para liberar dos péptidos biológicamente activos: la propia adrenomedulina (52 aminoácidos) y el PAMP (péptido N-terminal de 20 aminoácidos de la proadrenomedulina), que también posee actividad hipotensora.

La adrenomedulina madura presenta un anillo intramolecular formado por un puente disulfuro entre los residuos de cisteína en las posiciones 16 y 21, y una tirosina amidada en el extremo C-terminal. Esa amidación es imprescindible para la actividad biológica. La forma circulante mayoritaria, sin embargo, no es la amida activa sino una forma intermedia glicinada (ADM-Gly, de 53 aminoácidos) que constituye aproximadamente el 85 % de la adrenomedulina plasmática y carece de actividad vasodilatadora. Solo el 15 % restante corresponde a la forma madura, biológicamente funcional.

Estructuralmente guarda un parentesco moderado (en torno al 27 % de homología) con otros miembros de la superfamilia del CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) y con la amilina. Ese grado de similitud, que puede parecer bajo, basta para que los tres péptidos compartan receptores con distinta afinidad.

Receptores, señalización y principales acciones biológicas

La adrenomedulina no se une a un receptor exclusivo, sino a complejos heterodiméricos. El componente central es el CLR (receptor semejante al receptor de calcitonina), una proteína transmembrana acoplada a proteína G. Por sí solo, el CLR tiene escasa afinidad por ningún ligando. Necesita asociarse a una de las proteínas RAMP (receptor activity-modifying proteins) para adquirir especificidad: el complejo CLR/RAMP2 (denominado receptor AM₁) muestra la mayor afinidad por la adrenomedulina, mientras que CLR/RAMP3 (receptor AM₂) la reconoce con menor potencia. Si el CLR se empareja con RAMP1, el resultado es un receptor de CGRP, no de adrenomedulina.

Una vez activado, el receptor pone en marcha dos vías de señalización principales. La primera es la ruta de la adenilato ciclasa, que eleva los niveles intracelulares de AMPc y conduce a la relajación del músculo liso vascular. La segunda implica la estimulación de la sintasa de óxido nítrico endotelial, con producción de NO y consiguiente vasodilatación. Ambas vías contribuyen al efecto hipotensor sostenido que caracteriza a este péptido.

Más allá del tono vascular, la adrenomedulina interviene en varios territorios. En el riñón aumenta el flujo sanguíneo renal, eleva la filtración glomerular y reduce la reabsorción tubular distal de sodio, lo que se traduce en diuresis y natriuresis. También inhibe la secreción de aldosterona y de ACTH. En el endotelio, promueve la angiogénesis, protege las células frente al estrés oxidativo y reduce la permeabilidad vascular. Se le ha descrito incluso actividad antimicrobiana directa, capaz de eliminar Escherichia coli y Staphylococcus aureus a concentraciones bajas, según datos del NCBI Genetic Testing Registry.

Relevancia de la proadrenomedulina como biomarcador

Medir directamente la adrenomedulina en sangre resulta problemático porque el péptido se degrada con rapidez. La solución técnica vino de la mano de la región mediorregional de la proadrenomedulina (MR-proADM), un fragmento del precursor más estable en plasma y cuya concentración refleja fielmente la producción de adrenomedulina. El interés por la MR-proADM se ha centrado sobre todo en el contexto de la sepsis y el shock séptico, donde sus niveles se correlacionan con la gravedad del cuadro y con la mortalidad a 28 días. Aquí surge una paradoja: a concentraciones fisiológicas la adrenomedulina mejora la perfusión tisular y atenúa la inflamación, pero la sobreproducción durante el shock puede agravar el colapso hemodinámico al bloquear la respuesta vasoconstrictora.

Fuera del ámbito infeccioso, los niveles plasmáticos de adrenomedulina están elevados en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, la diabetes mellitus tipo 2 y la insuficiencia renal crónica. Un estudio publicado en Science en 2025 identificó a la adrenomedulina como factor clave en la resistencia sistémica a la insulina asociada a la obesidad, abriendo una línea de investigación sobre el bloqueo selectivo de sus receptores vasculares como posible estrategia para mejorar el control glucémico.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "adrenomedulina"?

Del latín ad renēs (junto a los riñones, referido a la glándula suprarrenal) y medulla (médula). El nombre lo acuñó el grupo de Kazuo Kitamura en 1993 al aislar el péptido de un feocromocitoma, un tumor de la médula suprarrenal. El sufijo indica el tejido de origen, no la única localización del péptido: hoy se sabe que prácticamente todos los órganos lo producen.

¿Es la adrenomedulina una catecolamina?

No. A pesar de que se aisló de la médula suprarrenal, el mismo tejido que produce adrenalina y noradrenalina, la adrenomedulina es un péptido y no una catecolamina. Las catecolaminas derivan del aminoácido tirosina y tienen estructura amínica; la adrenomedulina, en cambio, es una cadena de 52 aminoácidos que pertenece a la superfamilia de la calcitonina. Comparten origen anatómico, pero no parentesco bioquímico.

¿Se utiliza la adrenomedulina como fármaco?

Todavía no de forma aprobada en la práctica clínica habitual. La investigación preclínica y los ensayos clínicos en fases tempranas han explorado su administración intravenosa en insuficiencia cardiaca y en hipertensión pulmonar, y se han desarrollado anticuerpos monoclonales anti-adrenomedulina para modular sus efectos en el shock séptico. Son líneas activas de investigación, pero ninguna ha alcanzado aún el uso clínico generalizado.

¿Qué relación tiene con la vasopresina o la angiotensina?

Funcionalmente, la adrenomedulina actúa como contrapeso de los sistemas vasoconstrictores. La angiotensina II y la vasopresina retienen sodio y agua y elevan la presión arterial; la adrenomedulina, por el contrario, promueve la excreción de sodio, relaja los vasos y reduce la presión. No pertenecen a la misma familia molecular, pero se regulan mutuamente en el control de la volemia y la hemodinámica.

Referencias

1. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). ADM adrenomedullin [Homo sapiens (human)] - Gene.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Adrenomedullin; ADM - Entry 103275.
3. Caron KM. Adrenomedullin Function in Vascular Endothelial Cells: Insights from Genetic Mouse Models. Curr Hypertens Rev. 2011;7(4):228-239.
4. Weizmann Institute of Science. ADM Gene - GeneCards.