Angiogénesis

Qué es la angiogénesis

La angiogénesis designa la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de un lecho vascular preexistente. No se trata de la creación de vasos desde cero (eso corresponde a la vasculogénesis embrionaria), sino de la expansión de una red que ya está en funcionamiento. El proceso se pone en marcha cuando un tejido necesita más oxígeno o nutrientes de los que recibe; las células del endotelio vascular responden a esa señal y comienzan a proliferar, migrar y organizarse en estructuras tubulares que acabarán conectándose con la circulación existente.

Procede del griego ἀγγεῖον (angeîon, "vaso", "conducto") y γένεσις (génesis, "origen", "generación"). Según los registros lexicográficos disponibles, la voz angiogenesis aparece documentada en inglés en 1896, aunque el fenómeno biológico que describe había sido observado mucho antes. En 1787, el cirujano escocés John Hunter describió con notable precisión cómo los vasos sanguíneos de un asta de ciervo en crecimiento se ramificaban para acompañar al tejido nuevo: fue una de las primeras descripciones formales de lo que hoy llamamos angiogénesis fisiológica.

Contextos fisiológicos y regulación molecular

En el organismo adulto, la mayor parte de los vasos sanguíneos permanecen quiescentes. La angiogénesis se reactiva solo en circunstancias concretas: la cicatrización de heridas, determinadas fases del ciclo ovárico y la placentación durante el embarazo. Fuera de estos escenarios, un desequilibrio persistente en la formación de vasos nuevos se considera patológico.

El control global del proceso depende de un equilibrio entre moléculas proangiogénicas y antiangiogénicas. Entre las primeras, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) ocupa un lugar central: al unirse a receptores específicos de la célula endotelial, activa cascadas de señalización que promueven la proliferación celular y la permeabilidad vascular. Otras moléculas implicadas son los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que contribuyen a la maduración y estabilización de los vasos recién formados.

Con frecuencia, la hipoxia tisular es el estímulo inicial que desencadena toda la secuencia. Cuando la presión parcial de oxígeno cae por debajo de cierto umbral, las células del tejido afectado estabilizan un factor de transcripción conocido como HIF (factor inducible por hipoxia), que a su vez promueve la expresión de VEGF y de otros mediadores proangiogénicos. Ese mecanismo explica por qué tejidos con mala perfusión generan una respuesta vascular compensatoria.

Formación por brote y por intususcepción

No todos los vasos nuevos se forman del mismo modo. Se distinguen al menos dos modalidades principales. La angiogénesis por brote (sprouting) es la más estudiada: una célula endotelial especializada, llamada célula guía o tip cell, detecta el gradiente de VEGF en el tejido circundante y emite prolongaciones (filopodios) en esa dirección. Detrás de ella, otras células endoteliales proliferan y forman el tallo del nuevo vaso, que luego se conecta con brotes vecinos para establecer una luz vascular funcional. El avance puede alcanzar varios milímetros por día.

Existe una segunda modalidad, menos intuitiva, que se conoce como intususcepción o angiogénesis por invaginación. En este caso no se genera un brote externo, sino que la pared de un capilar ya existente se invagina hacia la luz del vaso, lo divide longitudinalmente y da origen a dos vasos donde antes había uno solo. Es un proceso rápido (no requiere proliferación celular masiva) y se observó por primera vez en ratas neonatas. Algunos autores la consideran un mecanismo de remodelado más que de expansión propiamente dicha, pero su contribución a la red vascular adulta está bien documentada.

La hipótesis de Folkman y la angiogénesis en el contexto tumoral

En 1971, el cirujano estadounidense Judah Folkman publicó en el New England Journal of Medicine una hipótesis que cambiaría la investigación oncológica: los tumores sólidos no pueden crecer más allá de unos pocos milímetros de diámetro si no consiguen reclutar vasos sanguíneos propios. Folkman postuló que las células tumorales secretan factores difusibles capaces de estimular la proliferación del endotelio vecino, y acuñó el concepto de "antiangiogénesis" como posible estrategia contra la enfermedad neoplásica.

La comunidad científica recibió la propuesta con escepticismo durante más de una década. En los años siguientes, Folkman y sus colaboradores consiguieron aislar el primer factor angiogénico tumoral (TAF) y, más adelante, los primeros inhibidores endógenos de la angiogénesis. El propio Folkman reconoció que la línea entre la persistencia y la obstinación en investigación es muy delgada. A su muerte, en 2008, el programa de biología vascular que había fundado en el Hospital Infantil de Boston reunía a más de cien investigadores.

Fuera del contexto oncológico, la angiogénesis patológica interviene también en la retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad, la artritis reumatoide y la psoriasis, entre otras entidades. En todas ellas, el denominador común es un desequilibrio sostenido a favor de las señales proangiogénicas.

Diferenciación con la vasculogénesis y la neovascularización

La confusión entre angiogénesis, vasculogénesis y neovascularización es frecuente, incluso en textos especializados. La vasculogénesis es la formación de vasos sanguíneos de novo a partir de células precursoras mesodérmicas (angioblastos) durante el desarrollo embrionario; es el mecanismo que origina los primeros vasos del embrión, antes de que exista red vascular alguna.

Frente a ese origen embrionario, la angiogénesis parte siempre de vasos preexistentes. Comienza ya en la vida fetal (una vez que la vasculogénesis ha creado el árbol vascular primitivo) y es la principal responsable de la expansión de la red vascular durante el resto de la vida. Neovascularización es un término más amplio que engloba cualquier formación de vasos nuevos, sea por vasculogénesis, por angiogénesis o por incorporación de células progenitoras circulantes. En la práctica clínica, "neovascularización" se emplea con frecuencia en oftalmología para describir el crecimiento de vasos anómalos en la retina o la coroides.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra angiogénesis?

Del griego ἀγγεῖον (angeîon, "vaso") y γένεσις (génesis, "generación"). La raíz angeîon es la misma que aparece en angiografía, angioma o angiopatía. El término se documenta en inglés en 1896, aunque la observación del fenómeno es anterior: John Hunter lo describió ya en 1787 al estudiar la vascularización del asta de ciervo.

¿Es lo mismo angiogénesis que vasculogénesis?

No. La vasculogénesis crea vasos desde cero a partir de células precursoras embrionarias, mientras que la angiogénesis genera vasos nuevos a partir de otros que ya existen. En el embrión humano, la vasculogénesis forma la red primitiva; a partir de ahí, la angiogénesis se encarga de ramificarla y expandirla.

¿La angiogénesis ocurre solo en tumores?

En absoluto. Es un proceso fisiológico normal que interviene en la cicatrización, el ciclo reproductivo y el desarrollo embrionario. Lo que caracteriza al contexto tumoral es que la angiogénesis se mantiene activa de forma continua, sin los mecanismos de frenado que operan en los tejidos sanos. Los vasos que se forman dentro de un tumor son, además, estructuralmente anómalos: tortuosos, con flujo irregular y paredes permeables.

¿Qué relación tiene la hipoxia con la angiogénesis?

Directa. Cuando un tejido no recibe suficiente oxígeno, sus células activan vías de señalización (en particular, el factor inducible por hipoxia o HIF) que estimulan la producción de VEGF y otros mediadores proangiogénicos. El resultado es la formación de vasos nuevos que intentan restablecer el aporte de oxígeno a la zona afectada.

¿Quién propuso que los tumores dependen de la angiogénesis para crecer?

Judah Folkman, en un artículo publicado en 1971 en el New England Journal of Medicine. Su propuesta fue inicialmente controvertida, pero las décadas siguientes confirmaron que la inmensa mayoría de los tumores sólidos necesitan reclutar vasos sanguíneos propios para superar unos pocos milímetros de diámetro.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Inhibidores de la angiogénesis.
2. Medina Torres MA. Angiogénesis, metabolismo y enfermedad. SEBBM Divulgación.
3. Real Academia Nacional de Medicina de España. Angiogénesis. Diccionario de términos médicos.
4. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Angiogénesis. Bases de la Oncología.