Factor de crecimiento de fibroblastos

Qué es el factor de crecimiento de fibroblastos

Los factores de crecimiento de fibroblastos, conocidos internacionalmente como FGF (del inglés fibroblast growth factor), son polipéptidos de tamaño medio (entre 15 y 25 kilodaltons) que actúan como moléculas señalizadoras entre células. Su nombre se debe a que fueron identificados originalmente por su capacidad para estimular la proliferación de fibroblastos en cultivos celulares, pero las investigaciones posteriores han demostrado que su espectro de acción abarca tipos celulares tan dispares como las células endoteliales, los condrocitos, las neuronas y las células madre.

En el ser humano se han identificado 23 miembros de la familia (FGF-1 a FGF-23, sin que exista un FGF-15 humano, que es exclusivo del ratón). Todos comparten un núcleo conservado de aproximadamente 120 aminoácidos con configuración de láminas beta antiparalelas. Una propiedad definitoria de muchos FGF es su capacidad para unirse a la heparina y al heparán sulfato de la matriz extracelular, lo que permite que queden retenidos cerca de su lugar de producción y se liberen de forma controlada cuando el tejido sufre una lesión o se remodela.

FGF-1 y FGF-2: los miembros fundadores

El FGF-1 (ácido) y el FGF-2 (básico, también llamado bFGF) fueron los primeros miembros identificados de la familia, y su denominación inicial se basó en sus diferencias en el punto isoeléctrico. El FGF-2 es el miembro prototípico y el más estudiado: se expresa en numerosos tejidos y participa activamente en la cicatrización de heridas, la angiogénesis, el desarrollo del sistema nervioso y la reparación ósea. En el contexto de la curación de heridas cutáneas, facilita la migración y proliferación de queratinocitos en el borde de la lesión e intensifica la formación de tejido conectivo en la dermis.

Del FGF-1 se conocen propiedades citoprotectoras y vasodilatadoras. Estudios experimentales han mostrado que puede inhibir la diferenciación de miofibroblastos inducida por TGF-beta, un dato que ha generado interés en el contexto de la fibrosis pulmonar, aunque la traslación clínica sigue en fases iniciales.

Clasificación funcional

La mayoría de los FGF actúan de forma paracrina o autocrina: ejercen su función sobre las células vecinas o sobre la propia célula productora. Su alta afinidad por los proteoglicanos de heparán sulfato limita su difusión y los convierte en señales locales. Este grupo abarca las subfamilias del FGF-1/2, FGF-4/5/6, FGF-3/7/10/22, FGF-8/17/18 y FGF-9/16/20.

Un subgrupo particular, formado por el FGF-19, el FGF-21 y el FGF-23, se comporta de forma endocrina: se libera al torrente sanguíneo y ejerce efectos sobre órganos distantes, como las hormonas clásicas. El FGF-19 participa en la regulación del metabolismo de los ácidos biliares; el FGF-21, en el control del metabolismo de la glucosa y los lípidos (lo que ha despertado interés como posible diana en el síndrome metabólico); y el FGF-23 regula la homeostasis del fosfato y la vitamina D a nivel renal.

Quedan aparte los miembros FGF-11 a FGF-14, denominados factores homólogos de FGF (FHF). Comparten homología estructural con la familia, pero no se unen a los receptores extracelulares de FGF y ejercen funciones intracelulares, como la modulación de los canales de sodio dependientes de voltaje en las neuronas.

Receptores de FGF

Los FGF actúan uniéndose a cuatro receptores de superficie con actividad tirosina quinasa (FGFR1 a FGFR4). Estos receptores son proteínas transmembrana con tres dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (D1, D2 y D3), un dominio transmembrana y un dominio intracelular quinasa. La unión del FGF en presencia de heparán sulfato provoca la dimerización del receptor y la activación de cascadas de señalización como las vías RAS/MAPK (proliferación y diferenciación), PI3K/AKT (supervivencia), PLCγ (movilización de calcio) y STAT (regulación génica).

Un detalle que confiere complejidad al sistema es el procesamiento alternativo del ARN mensajero de FGFR1, FGFR2 y FGFR3, que genera variantes "b" y "c" con expresión tisular diferencial. Las variantes "b" se expresan predominantemente en tejidos epiteliales y las "c" en mesenquimales, lo que asegura que los FGF producidos por un tejido actúen preferentemente sobre el tejido adyacente y no sobre el propio. Es un mecanismo de especificidad paracrina.

Funciones en el desarrollo y la reparación

Durante la embriogénesis, los FGF intervienen en la formación de patrones del sistema nervioso central, la morfogénesis ramificada de los pulmones, el desarrollo de las extremidades y la formación del oído interno. Las irregularidades en esta señalización pueden provocar una amplia variedad de defectos congénitos.

La señalización FGF/FGFR desempeña un papel destacado en la formación y el crecimiento del esqueleto, participando en la osificación de los huesos craneales y en el mantenimiento de las suturas. Las mutaciones en los genes de los receptores FGFR están asociadas a enfermedades esqueléticas hereditarias como la acondroplasia (la forma más frecuente de enanismo desproporcionado) y diversas craneosinostosis.

En el organismo adulto, el FGF-2 promueve la proliferación y migración de fibroblastos, queratinocitos y células endoteliales hacia la zona de una lesión. El FGF-7 (KGF, factor de crecimiento de queratinocitos) estimula específicamente la proliferación de las células epiteliales. Y tanto el FGF-2 como otros miembros de la familia son inductores potentes de la angiogénesis, promoviendo la formación de nuevos vasos sanguíneos.

FGF y cáncer

La desregulación de la vía FGF/FGFR está implicada en el desarrollo y la progresión de numerosos tipos de neoplasias. La sobreexpresión de FGF-2, por ejemplo, se ha asociado con estadios tumorales avanzados en cánceres de vejiga, gliomas, tumores de cabeza y cuello y carcinomas hepáticos. Se han identificado mutaciones activadoras en los genes de los receptores FGFR en el cáncer de vejiga y el mieloma múltiple, entre otros. La señalización excesiva de FGF también puede promover la angiogénesis tumoral y, en determinados contextos, mediar resistencia a otros abordajes terapéuticos.

FGF en el sistema nervioso

Determinados miembros de la familia, en particular el FGF-2 y el FGF-20, ejercen efectos neuroprotectores promoviendo la supervivencia neuronal, el crecimiento axonal y la formación de sinapsis. El FGF-2 se expresa desde fases tempranas del desarrollo del oído interno, donde contribuye a la formación del otocisto y al desarrollo de las células ciliadas auditivas. En el ámbito otorrinolaringológico, se ha investigado para promover la reparación de perforaciones de la membrana timpánica, donde facilita la migración de queratinocitos y la formación de un puente epitelial sobre la zona lesionada.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman "de fibroblastos" si actúan sobre muchos tipos de células?

El nombre tiene un origen histórico. Estas proteínas se identificaron por su capacidad para estimular el crecimiento de fibroblastos en cultivos de laboratorio. La investigación posterior demostró que su espectro de acción es mucho más amplio, pero el nombre original se ha mantenido por convención.

¿Qué enfermedades se asocian con mutaciones en los receptores de FGF?

Principalmente enfermedades del desarrollo esquelético: la acondroplasia, la hipocondroplasia y varias craneosinostosis como el síndrome de Crouzon. También se han identificado mutaciones de FGFR en determinados tipos de neoplasias, como el cáncer de vejiga y el mieloma múltiple.

¿Qué relación tiene el FGF-23 con la enfermedad renal?

El FGF-23 es una hormona producida por los osteocitos que regula la excreción renal de fosfato y la producción de vitamina D activa. En la enfermedad renal crónica, sus niveles aumentan progresivamente como mecanismo compensatorio para mantener la eliminación de fosfato. Ese aumento constituye una alteración precoz y se ha asociado con mayor riesgo cardiovascular. El nefrólogo es el especialista encargado de evaluar estos parámetros en el contexto clínico de cada paciente.

¿El FGF tiene aplicaciones en la medicina estética?

Los FGF se han incorporado a formulaciones cosméticas por su capacidad para estimular la proliferación celular y la producción de colágeno. La evidencia científica sobre su eficacia en estas aplicaciones es, sin embargo, variable, y depende del tipo de FGF, la formulación y la concentración. El profesional sanitario puede orientar sobre las opciones con mayor respaldo.

Referencias

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