Factor del crecimiento epitelial

El factor de crecimiento epitelial, conocido por sus siglas en inglés como EGF (Epidermal Growth Factor), es una de las moléculas mejor estudiadas dentro del grupo de los llamados factores de crecimiento. Se trata de una proteína de pequeño tamaño que actúa como mensajera entre las células y que desempeña un papel esencial en procesos tan variados como el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas, el mantenimiento de la piel y de las mucosas, o la regulación del recambio celular en numerosos órganos. Desde su descubrimiento, hace más de seis décadas, el conocimiento sobre esta molécula ha transformado áreas como la dermatología, la oncología o la medicina regenerativa.

Para entender su importancia conviene situarlo en su contexto: el organismo está compuesto por billones de células que necesitan crecer, dividirse, diferenciarse y, finalmente, morir siguiendo un proceso ordenado. Para que toda esta actividad se desarrolle de manera coordinada existen señales químicas que indican a cada célula qué debe hacer en cada momento. El factor de crecimiento epitelial es una de esas señales, especialmente relevante para los tejidos epiteliales, es decir, aquellos que recubren la superficie del cuerpo (como la piel) y el interior de muchos órganos (como el aparato digestivo, las vías respiratorias o las glándulas).

Qué es el factor de crecimiento epitelial

El factor de crecimiento epitelial es una proteína de pequeño tamaño, formada por una cadena de 53 aminoácidos, que pertenece a una amplia familia de moléculas conocidas como factores de crecimiento. Su función principal consiste en estimular la proliferación, la migración y la diferenciación de las células epiteliales y de otros tipos celulares relacionados, como los fibroblastos o las células endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos.

Fue descubierto en 1962 por el bioquímico estadounidense Stanley Cohen, quien observó que la inyección de un extracto de glándulas salivales en ratones recién nacidos provocaba una apertura precoz de los párpados y una erupción anticipada de los dientes. Tras aislar y purificar la sustancia responsable de estos efectos, Cohen demostró que se trataba de una molécula con capacidad de estimular el crecimiento de los tejidos epiteliales, hallazgo por el que recibió el Premio Nobel de Medicina en 1986, compartido con Rita Levi-Montalcini.

El factor de crecimiento epitelial humano se produce a partir de una proteína precursora de mayor tamaño, denominada prepro-EGF, que tras una serie de procesos de corte y maduración da lugar a la forma activa de la molécula. Esta proteína se distribuye por múltiples tejidos del organismo y se encuentra en líquidos biológicos como la saliva, la leche materna, la orina, el plasma, el líquido amniótico y las lágrimas, lo que da una idea de la importancia de su presencia en distintos sistemas.

El factor de crecimiento epitelial es considerado el prototipo de una familia más amplia de moléculas con estructura y funciones similares, entre las que se encuentran:

• El factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α), implicado en el desarrollo y en la reparación tisular.
• La anfirregulina, relacionada con el crecimiento de células mamarias y de otros tejidos.
• La betacelulina, la epirregulina y la epigenina, con funciones en distintos órganos.
• El factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF), importante en la cicatrización y en la función cardíaca.

Todas estas moléculas comparten una característica estructural común: la presencia de seis aminoácidos del tipo cisteína que forman tres puentes disulfuro internos, responsables de mantener su forma tridimensional y de permitir su unión al receptor celular correspondiente.

Cómo actúa el factor de crecimiento epitelial en el organismo

Para que el factor de crecimiento epitelial pueda ejercer sus efectos sobre las células debe unirse a una estructura específica situada en la superficie celular: el receptor del factor de crecimiento epitelial, conocido como EGFR. Este receptor es una proteína que atraviesa la membrana de la célula y que está presente en una gran variedad de tejidos, especialmente en los epitelios, los fibroblastos y las células endoteliales.

Cuando una molécula de factor de crecimiento epitelial se une al receptor EGFR, se desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula. El receptor activa una enzima llamada tirosina quinasa, que añade grupos fosfato a determinadas proteínas y pone en marcha varias rutas de señalización celular. Las principales son:

• La vía RAS-RAF-MEK-ERK, también conocida como vía de las MAP quinasas, que regula la entrada de la célula en el ciclo de división.
• La vía PI3K-AKT-mTOR, implicada en la supervivencia celular, en el metabolismo y en el crecimiento.
• La vía de la fosfolipasa C gamma (PLC-γ), que participa en la regulación del calcio intracelular y en la activación de la proteína quinasa C.

El resultado final de toda esta cascada es que la célula recibe la orden de dividirse, de migrar hacia una zona dañada, de producir determinadas proteínas o de prolongar su supervivencia. Por este motivo, el factor de crecimiento epitelial es fundamental en cualquier proceso que requiera la creación de células nuevas o la sustitución de células dañadas.

Una característica destacable es que el receptor EGFR forma parte de una familia más amplia, la familia ErbB, integrada por cuatro miembros: EGFR (también llamado HER1 o ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Estos receptores pueden combinarse entre sí para formar parejas funcionales, lo que aumenta la diversidad de respuestas celulares posibles. La familia ErbB tiene un protagonismo especial en la biología del cáncer, como se explicará más adelante.

Funciones principales del factor de crecimiento epitelial

Las funciones del factor de crecimiento epitelial son múltiples y afectan a muchos sistemas del organismo. A continuación se describen las más importantes desde el punto de vista de la salud.

Cicatrización y reparación de los tejidos

Una de las funciones más conocidas del factor de crecimiento epitelial es su papel central en la cicatrización de heridas. Cuando la piel u otros tejidos sufren una lesión, se inicia un proceso complejo en el que intervienen distintos tipos de células y moléculas mensajeras. El factor de crecimiento epitelial favorece varios pasos clave de este proceso:

• Estimula la migración de las células epiteliales hacia el borde de la herida, ayudando a cubrir la zona dañada.
• Promueve la proliferación de queratinocitos, fibroblastos y células endoteliales, necesarias para reconstruir la piel y los vasos sanguíneos.
• Favorece la formación de nuevos vasos (angiogénesis), lo que aporta oxígeno y nutrientes al tejido en regeneración.
• Contribuye a la organización del nuevo tejido y a la restauración de la barrera cutánea.

Mantenimiento de la piel y de las mucosas

El factor de crecimiento epitelial participa continuamente en el recambio fisiológico de la piel y de las mucosas que recubren el aparato digestivo, las vías respiratorias y otras superficies. Estos tejidos se renuevan continuamente, ya que sus células sufren un desgaste permanente y deben ser sustituidas. La presencia de factores de crecimiento como el EGF garantiza que esta renovación se lleve a cabo de manera ordenada y eficaz.

En la piel, el factor de crecimiento epitelial contribuye a mantener la integridad de la barrera cutánea, una estructura esencial para protegernos frente a microorganismos, sustancias químicas y pérdida de agua. Algunos estudios han demostrado que regula proteínas implicadas en la cohesión de las células epidérmicas, como la filagrina, la involucrina o la loricrina.

Función en el aparato digestivo

En el aparato digestivo, el factor de crecimiento epitelial está presente en la saliva y se libera también desde determinadas glándulas del tubo digestivo. Allí ejerce un efecto protector sobre la mucosa, favorece su reparación tras pequeñas agresiones y modula la secreción ácida del estómago. De hecho, una de las moléculas que se identificó inicialmente en la orina humana, llamada urogastrona por su capacidad para inhibir la secreción gástrica, resultó ser idéntica al factor de crecimiento epitelial.

Función en otros órganos

El factor de crecimiento epitelial también desempeña un papel en otros sistemas, como el riñón, donde participa en la regulación del transporte de sodio y en la respuesta a la lesión tubular, o en el desarrollo de las glándulas mamarias, los pulmones y el sistema nervioso. La presencia de EGF en la leche materna se ha relacionado con la maduración del intestino del recién nacido.

Aplicaciones clínicas del factor de crecimiento epitelial

Gracias al desarrollo de la biotecnología, hoy es posible producir factor de crecimiento epitelial humano en el laboratorio mediante técnicas de ADN recombinante. Esta versión, denominada EGF humano recombinante (rhEGF), se utiliza en distintos contextos médicos, principalmente en relación con la cicatrización de heridas y otras alteraciones de la piel y de las mucosas.

Cicatrización de heridas crónicas

Una de las aplicaciones más estudiadas del EGF recombinante es el tratamiento de las úlceras del pie diabético, lesiones crónicas que aparecen en personas con diabetes mal controlada y que pueden tener una evolución muy desfavorable, llegando en ocasiones a requerir la amputación de la extremidad. Los estudios muestran que el uso de EGF, generalmente en forma de aplicaciones tópicas o de inyecciones locales en el lecho de la úlcera, puede contribuir a acelerar la cicatrización en una parte de los pacientes, aunque los resultados varían en cada persona y dependen de la situación clínica concreta.

También se ha investigado el uso del factor de crecimiento epitelial en otras heridas de difícil cicatrización, como las úlceras venosas de las piernas, las úlceras por presión o las quemaduras extensas, con datos variables en cuanto a eficacia.

Aplicaciones en dermatología

En el ámbito dermatológico, el factor de crecimiento epitelial recombinante se ha incorporado a algunos productos destinados a la regeneración de la piel después de procedimientos como peelings químicos, tratamientos con láser o microneedling. Su objetivo es favorecer la recuperación del tejido cutáneo y reducir las molestias asociadas a la inflamación. Igualmente, se ha estudiado en contextos como la dermatitis atópica, las reacciones cutáneas asociadas a tratamientos oncológicos o el envejecimiento cutáneo, aunque el nivel de evidencia disponible varía según la indicación.

Aplicaciones digestivas y oftalmológicas

Se ha explorado el uso del EGF en patologías del aparato digestivo, como la enterocolitis necrotizante del recién nacido, las úlceras gastrointestinales o ciertas alteraciones de la mucosa intestinal, así como en oftalmología, en el tratamiento de defectos persistentes del epitelio corneal. En estos casos, la administración debe realizarse siempre bajo estricto control médico, ya que la indicación, la dosis y la vía de administración deben adaptarse a cada situación.

Factor de crecimiento epitelial y cáncer: el receptor EGFR

Aunque el factor de crecimiento epitelial es esencial para el funcionamiento normal del organismo, su sistema de señalización tiene una doble cara: cuando se activa de forma excesiva o descontrolada, puede contribuir al desarrollo de tumores. Esta circunstancia se debe sobre todo a alteraciones en el receptor EGFR, ya sea por un aumento exagerado de su número en la superficie celular, por mutaciones genéticas que lo mantienen permanentemente activo, o por una producción excesiva de sus ligandos.

Las alteraciones del EGFR se han descrito en numerosos tipos de cáncer, entre los que destacan el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer colorrectal metastásico, el glioblastoma, los tumores de cabeza y cuello, el cáncer de páncreas y algunos cánceres de mama. En todos ellos, la activación anómala del receptor estimula la proliferación celular, favorece la supervivencia de las células tumorales y dificulta su muerte programada.

EGFR en el cáncer de pulmón

El descubrimiento de mutaciones específicas del gen EGFR en el cáncer de pulmón no microcítico, en el año 2004, supuso un cambio profundo en el tratamiento de esta enfermedad. Las dos mutaciones más frecuentes son la deleción del exón 19 y la mutación puntual L858R en el exón 21. Estas alteraciones aparecen sobre todo en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, con frecuencia mujeres, no fumadoras o con escaso consumo de tabaco, y son más habituales en poblaciones de origen asiático.

Identificar la presencia de una mutación del EGFR es fundamental, ya que permite seleccionar tratamientos dirigidos llamados inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI). Estos fármacos bloquean la actividad del receptor desde el interior de la célula y han demostrado, en estudios clínicos, mejorar el control de la enfermedad respecto a la quimioterapia convencional en pacientes con estas mutaciones. Entre los más utilizados se encuentran el gefitinib, el erlotinib, el afatinib, el dacomitinib y el osimertinib, este último considerado actualmente la opción de referencia en muchos casos en primera línea de tratamiento.

El especialista en oncología valorará en cada caso qué tratamiento es el más adecuado en función del tipo concreto de mutación, del estadio de la enfermedad, de la presencia o no de metástasis cerebrales y de las características generales del paciente. Es importante señalar que, aunque estos fármacos suelen ser eficaces durante un tiempo prolongado, la mayoría de los pacientes acaban desarrollando resistencias, por lo que la investigación en este campo sigue siendo muy activa.

EGFR en otros tumores

En el cáncer colorrectal metastásico se utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra la parte externa del receptor EGFR, como el cetuximab y el panitumumab, en pacientes seleccionados según el estado mutacional del gen RAS. En los tumores de cabeza y cuello, el cetuximab también forma parte de los esquemas terapéuticos en determinadas situaciones. En otros casos, como el glioblastoma, las terapias dirigidas contra el EGFR siguen siendo objeto de investigación.

Seguridad del factor de crecimiento epitelial

Desde sus primeras aplicaciones clínicas, una de las preocupaciones más importantes ha sido la seguridad del uso terapéutico del factor de crecimiento epitelial. Dado que esta molécula estimula la proliferación celular, es lógico preguntarse si su administración podría favorecer el desarrollo de tumores.

Los estudios disponibles, tanto preclínicos como clínicos, han mostrado que el EGF, por sí mismo, no parece capaz de iniciar la transformación maligna de las células normales, aunque puede actuar como promotor en presencia de otros factores cancerígenos. Las observaciones a largo plazo en pacientes tratados con EGF tópico, por ejemplo en quemaduras, no han demostrado un aumento significativo del riesgo de cáncer respecto a la población general en los seguimientos disponibles. Aun así, la indicación, la dosis, la duración y la vía de administración deben ser cuidadosamente valoradas por el médico, sopesando en cada situación el balance entre los beneficios esperados y los posibles riesgos.

Los efectos adversos descritos con el uso del EGF recombinante son, en general, locales y leves, aunque pueden incluir molestias en la zona de aplicación, reacciones cutáneas o, en el caso de la administración sistémica, alteraciones gastrointestinales. La utilización de productos que contengan factor de crecimiento epitelial debe realizarse siempre dentro de un marco terapéutico controlado por un profesional sanitario.

Cuándo acudir al médico

El factor de crecimiento epitelial, como tal, no es una enfermedad, sino una molécula natural del organismo. Sin embargo, hay situaciones en las que conviene consultar con un profesional sanitario porque pueden estar implicadas alteraciones de su función o de su receptor. Entre ellas se encuentran:

• La presencia de heridas que no cicatrizan en un tiempo razonable, especialmente en personas con diabetes, problemas circulatorios o enfermedades autoinmunes.
• La aparición de úlceras crónicas en la piel o en las mucosas, sobre todo si son recurrentes o se acompañan de signos de infección.
• El diagnóstico de un cáncer en el que el médico mencione la posibilidad de estudiar el estado del receptor EGFR, como ocurre en el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer colorrectal metastásico o los tumores de cabeza y cuello.
• La aparición de efectos secundarios cutáneos durante un tratamiento con inhibidores del EGFR, como erupciones acneiformes, sequedad o alteraciones en las uñas.

En todos estos casos, el especialista valorará la situación clínica concreta, indicará las pruebas necesarias y propondrá el plan terapéutico más adecuado. La información disponible en este texto tiene un carácter divulgativo y no sustituye en ningún caso la consulta médica individualizada.

Investigación actual y perspectivas futuras

El factor de crecimiento epitelial y su receptor continúan siendo uno de los campos más activos de la investigación biomédica. Algunas de las líneas más relevantes son las siguientes:

• El desarrollo de nuevos inhibidores del EGFR capaces de superar las resistencias que aparecen tras el uso prolongado de los fármacos actuales, especialmente en el cáncer de pulmón.
• La combinación de inhibidores del EGFR con otros tratamientos, como la quimioterapia, los antiangiogénicos o los anticuerpos biespecíficos dirigidos a varias dianas a la vez.
• El estudio de nuevas formas de administración del EGF recombinante, como nanopartículas, hidrogeles o sistemas liposomales, que permitan mejorar su penetración en los tejidos y prolongar su efecto.
• La investigación sobre el papel del factor de crecimiento epitelial en enfermedades inflamatorias crónicas de la piel, en el envejecimiento cutáneo y en la medicina regenerativa.
• El desarrollo de vacunas terapéuticas dirigidas frente al EGF o frente a su receptor, una estrategia que se ha explorado en ensayos clínicos para determinados tumores.

Estas líneas de investigación reflejan la enorme importancia clínica del factor de crecimiento epitelial y permiten esperar avances significativos en los próximos años, tanto en el ámbito de la medicina regenerativa como en el del tratamiento del cáncer.

Preguntas frecuentes sobre el factor de crecimiento epitelial

¿Qué diferencia hay entre el factor de crecimiento epitelial y otros factores de crecimiento?

Existen muchos factores de crecimiento en el organismo, cada uno con funciones específicas. Por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) participa sobre todo en la cicatrización y en la respuesta a la lesión vascular, mientras que el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) interviene en el desarrollo embrionario y en la formación de vasos sanguíneos. El factor de crecimiento epitelial se distingue por su acción especialmente potente sobre las células epiteliales y por su unión específica al receptor EGFR. Aun así, todos estos factores interactúan entre sí en redes complejas de señalización celular.

¿Las cremas con factor de crecimiento epitelial son seguras y eficaces?

En el mercado existen productos cosméticos que afirman contener factor de crecimiento epitelial o ingredientes derivados del mismo. Es importante distinguir entre los productos farmacéuticos, sometidos a una regulación estricta y respaldados por estudios clínicos, y los productos cosméticos, cuya eficacia y seguridad pueden variar considerablemente. Antes de utilizar cualquier producto que contenga este tipo de ingredientes, especialmente si se padece alguna enfermedad cutánea o se ha tenido un cáncer, conviene consultar con un dermatólogo.

¿Tener el receptor EGFR significa tener cáncer?

No. El receptor EGFR está presente en muchas células normales del organismo, donde cumple funciones esenciales para el crecimiento y la reparación de los tejidos. Lo que se asocia al cáncer no es la simple presencia del receptor, sino su activación anómala o excesiva, ya sea por mutaciones del gen, por un aumento de su número o por una sobreproducción de sus ligandos. Solo el médico especialista puede interpretar correctamente el significado clínico de los estudios moleculares realizados sobre un tumor.

¿Por qué los pacientes tratados con inhibidores del EGFR presentan problemas en la piel?

El receptor EGFR es muy abundante en la piel, donde participa en el mantenimiento de la barrera cutánea y en la renovación celular. Cuando se utiliza un fármaco que bloquea este receptor con fines oncológicos, pueden aparecer efectos secundarios cutáneos como erupciones similares al acné, sequedad, picor, fisuras o alteraciones en las uñas. Estos efectos, aunque molestos, suelen ser manejables y, en algunos estudios, se han relacionado con una mejor respuesta al tratamiento. El equipo médico puede ofrecer medidas para aliviarlos.

¿Se puede medir el factor de crecimiento epitelial en sangre?

Aunque es posible cuantificar los niveles de factor de crecimiento epitelial en distintos líquidos biológicos, su determinación no forma parte de los análisis rutinarios y no se utiliza como prueba diagnóstica habitual en la práctica clínica. En el contexto del cáncer, lo que sí se estudia con frecuencia es la presencia de mutaciones del gen EGFR en el tejido tumoral o en muestras de sangre mediante técnicas de biopsia líquida, una herramienta cada vez más utilizada en oncología de precisión.

Enlaces de referencia para pacientes

• National Cancer Institute (NCI): Epidermal growth factor receptor
• American Lung Association: EGFR and Lung Cancer
• StatPearls (NCBI): Biochemistry, Epidermal Growth Factor Receptor
• PMC NIH: The use of epidermal growth factor in dermatological practice

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