Factor de crecimiento del nervio

Qué es el factor de crecimiento del nervio

El factor de crecimiento del nervio, conocido internacionalmente como NGF (del inglés nerve growth factor), fue la primera molécula neurotrófica identificada. Rita Levi-Montalcini observó en la década de 1950 que ciertos tejidos liberaban una sustancia capaz de promover el crecimiento de fibras nerviosas en embriones de pollo, y la búsqueda de esa sustancia, en colaboración con Stanley Cohen, condujo al aislamiento y la caracterización del NGF. El hallazgo valió a ambos el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1986.

El NGF pertenece a la familia de las neurotrofinas, que incluye también el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), la neurotrofina-3 (NT-3) y la neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Todas comparten una estructura similar y derivan de un gen ancestral común. Se sintetiza inicialmente como una proteína precursora, el proNGF, que se procesa proteolíticamente para generar la forma madura: un homodímero de aproximadamente 26 kilodaltons. Tanto el proNGF como el NGF maduro poseen actividad biológica, pero sus efectos pueden ser opuestos: la forma madura favorece la supervivencia neuronal, mientras que el proNGF, en determinadas circunstancias, induce la muerte celular programada.

Investigaciones posteriores al descubrimiento inicial demostraron que el NGF no actúa exclusivamente sobre neuronas. Es una molécula pleiotrópica con funciones relevantes también en células del sistema inmunitario, células epiteliales, fibroblastos, endotelio y células endocrinas.

Receptores y mecanismo de señalización

El NGF actúa a través de dos receptores de membrana con propiedades distintas. El receptor TrkA (tropomiosina quinasa A) es el de alta afinidad: cuando el NGF se une a él, la dimerización del receptor y la autofosforilación de su dominio quinasa intracelular activan cascadas de señalización que promueven la supervivencia y la diferenciación neuronal, incluyendo la expresión de genes protectores como bcl-2.

El segundo receptor, p75NTR, pertenece a la superfamilia del factor de necrosis tumoral y puede unirse a todas las neurotrofinas. Su señal es ambivalente: dependiendo de las proteínas adaptadoras presentes en la célula, puede activar vías de supervivencia (NF-κB) o de apoptosis. Cuando TrkA y p75NTR se coexpresan, forman un complejo de alta afinidad que potencia la respuesta al NGF. Pero si el proNGF se une al complejo sortilina-p75NTR, el resultado puede ser la muerte neuronal. Esta dualidad receptor-dependiente añade una capa de regulación que la célula utiliza para tomar decisiones de vida o muerte según las señales disponibles en cada momento.

Función en el sistema nervioso periférico

Las neuronas sensitivas de los ganglios de la raíz dorsal, encargadas de transmitir señales de dolor, temperatura y tacto hacia la médula espinal, dependen del NGF tanto durante el desarrollo embrionario como en la vida adulta. Sin NGF, estas poblaciones neuronales mueren por apoptosis durante las fases críticas de la organogénesis.

También las neuronas del sistema nervioso simpático requieren esta neurotrofina para desarrollarse y mantenerse. El NGF es producido por los tejidos que estas neuronas inervan y actúa como señal de guía que dirige el crecimiento axonal hacia los órganos diana: corazón, vasos sanguíneos, glándulas. La relación es, en cierto modo, contractual: el tejido inervado produce NGF, y solo sobreviven las neuronas cuyos axones logran alcanzar la fuente de ese factor.

Función en el sistema nervioso central

En el cerebro, la producción de NGF se concentra en la corteza cerebral, el hipocampo y la glándula hipofisaria, con cantidades menores en los ganglios basales, el tálamo, la médula espinal y la retina. Las principales células diana son las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, un grupo neuronal que participa en funciones cognitivas como la atención, la memoria y la conciencia. Estas neuronas son particularmente vulnerables en la enfermedad de Alzheimer, donde su degeneración progresiva contribuye al deterioro cognitivo.

A nivel neuroendocrino, el NGF regula también las características fenotípicas de los núcleos noradrenérgicos del hipotálamo y del tronco encefálico, interviniendo en la modulación central de las respuestas autonómicas y del eje del estrés.

Acciones fuera del sistema nervioso

Los mastocitos, los linfocitos T y B, los granulocitos y los monocitos producen y responden al NGF, lo que implica a esta neurotrofina en la regulación de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Las células epiteliales de la córnea y de la piel también lo producen, donde contribuye a la renovación y reparación del epitelio. En el sistema reproductor, el NGF está presente en concentraciones elevadas en el plasma seminal y se ha demostrado que puede inducir la ovulación en determinadas especies de mamíferos.

Los niveles circulantes y cerebrales de NGF experimentan cambios significativos en respuesta a la inflamación y al estrés, lo que refuerza la idea de que esta molécula participa en mecanismos de comunicación neuroinmunoendocrina que van más allá de su papel neurotrófico clásico.

NGF y enfermedad de Alzheimer

La relación entre el NGF y el alzhéimer es una de las líneas de investigación más activas sobre esta neurotrofina. En el cerebro de pacientes con la enfermedad se han observado alteraciones en el metabolismo del NGF: los niveles de proNGF están aumentados, mientras que el procesamiento hacia la forma madura está comprometido. El resultado es una "desconexión trófica" que priva a las neuronas colinérgicas del soporte que necesitan para mantenerse funcionales.

Se han explorado varias estrategias para administrar NGF a las neuronas afectadas: terapia génica con vectores adenoasociados, sistemas de liberación mediante cápsulas celulares y administración intranasal. Los estudios clínicos iniciales indican que la terapia génica con NGF es biológicamente viable y segura, aunque la traducción a la práctica clínica enfrenta dificultades como la eficiencia de la administración, el desequilibrio entre receptores y la irreversibilidad del daño neuronal en estadios avanzados de la enfermedad.

Aplicaciones en oftalmología y reparación tisular

La aplicación terapéutica más avanzada del NGF es la administración tópica ocular. La córnea es uno de los tejidos más densamente inervados del cuerpo, y las alteraciones de esa inervación pueden provocar úlceras neurotróficas graves. El NGF tópico ha demostrado capacidad para restaurar la integridad corneal en estos pacientes, y se ha investigado también en el glaucoma, la maculopatía retiniana y la retinosis pigmentaria.

Las propiedades reparadoras del NGF se han probado además en úlceras cutáneas crónicas (por presión, asociadas a diabetes o a artritis reumatoide) y en traumatismos craneoencefálicos, especialmente en el ámbito pediátrico, donde la administración intranasal ha mostrado resultados prometedores sin efectos adversos sistémicos significativos.

NGF y dolor

La relación del NGF con el dolor es paradójica. Por un lado, la neurotrofina mantiene vivas y funcionales las neuronas sensitivas que transmiten las señales dolorosas. Por otro, niveles elevados de NGF en los tejidos periféricos sensibilizan esas mismas neuronas y provocan hiperalgesia. Esta segunda propiedad ha llevado al desarrollo de anticuerpos monoclonales anti-NGF como tratamiento analgésico para el dolor crónico de la artrosis. Los ensayos clínicos han mostrado eficacia analgésica, aunque su desarrollo ha enfrentado cuestiones de seguridad que requieren evaluación por el especialista.

Los primeros ensayos con NGF subcutáneo en neuropatías periféricas (diabética, por VIH) produjeron precisamente ese efecto adverso: dolor en el punto de inyección, mialgias y artralgias. Esos resultados obligaron a buscar vías de administración alternativas, como la intranasal o la tópica ocular, que evitan la exposición sistémica.

Limitaciones para su uso terapéutico

La barrera hematoencefálica impide el paso del NGF al sistema nervioso central cuando se administra por vía sistémica, lo que obliga a recurrir a estrategias de acceso directo. La inestabilidad de la molécula (como proteína, es susceptible de degradación enzimática) limita su tiempo de acción. Y el equilibrio entre proNGF y NGF maduro puede producir efectos contrarios sobre la supervivencia neuronal, lo que complica el diseño de tratamientos.

La investigación actual se centra en la vía intranasal (que permite acceso directo al cerebro sin travesía de la barrera hematoencefálica), la terapia génica, los sistemas de nanopartículas y la administración tópica ocular. De todas ellas, la vía intranasal ha acumulado la mayor evidencia de seguridad en ensayos clínicos.

Preguntas frecuentes

¿Qué es una neurotrofina?

Una familia de proteínas que promueven la supervivencia, el desarrollo y la función de las neuronas. El NGF fue el primer miembro descubierto; los otros son el BDNF, la NT-3 y la NT-4/5. Cada neurotrofina actúa preferentemente sobre determinados tipos neuronales.

¿Se puede administrar NGF como medicamento?

Sí, pero con limitaciones. La aplicación más consolidada es la tópica ocular para úlceras corneales neurotróficas. Se investiga también en el alzhéimer (terapia génica), en traumatismos cerebrales (vía intranasal) y en úlceras cutáneas crónicas. Los efectos secundarios relacionados con el dolor y la dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica condicionan la vía de administración. El especialista determinará en cada caso la idoneidad del tratamiento.

¿Por qué el descubrimiento del NGF fue tan relevante?

Porque demostró por primera vez que las neuronas necesitan señales químicas específicas para sobrevivir. Hasta ese momento, se asumía que la supervivencia neuronal dependía principalmente de la conectividad establecida durante el desarrollo. El concepto de "factor trófico" que introdujo Levi-Montalcini cambió la comprensión del sistema nervioso y abrió el campo de investigación de los factores neurotróficos, con implicaciones directas para la neurología y la psiquiatría.

¿Qué son los anticuerpos anti-NGF?

Fármacos biológicos diseñados para neutralizar el NGF circulante e impedir que active sus receptores en las neuronas sensitivas del dolor. Se han investigado para el dolor crónico de la artrosis, con resultados de eficacia analgésica significativa pero cuestiones de seguridad que el especialista debe valorar caso por caso.

Referencias

1. Aloe L et al. Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use. Transl Res. 2012.
2. Aloe L et al. Nerve Growth Factor: A Focus on Neuroscience and Therapy. Curr Neuropharmacol. 2015.
3. Tuszynski MH et al. Nerve Growth Factor: Early Studies and Recent Clinical Trials. Curr Neuropharmacol. 2015.
4. MedlinePlus. Enfermedad de Alzheimer. Enciclopedia médica.