Factor de crecimiento derivado de las plaquetas

Qué es el factor de crecimiento derivado de plaquetas

El factor de crecimiento derivado de plaquetas, conocido internacionalmente como PDGF (del inglés platelet-derived growth factor), es una glucoproteína dimérica que actúa como señal mitógena sobre fibroblastos, células del músculo liso vascular, pericitos y otras poblaciones de estirpe mesenquimal. Su nombre procede de la fuente en la que fue aislado originalmente: los gránulos alfa de las plaquetas sanguíneas, que lo liberan durante el proceso de coagulación. El término combina las raíces latinas platus (plano, por la morfología discoide de la plaqueta) y crescere (crecer), a través del inglés platelet-derived.

A mediados de la década de 1970, en el laboratorio de Russell Ross (Universidad de Washington), se identificó el PDGF en el laboratorio de Russell Ross, en la Universidad de Washington, mientras se investigaban los mecanismos celulares de la aterosclerosis. Los investigadores observaron que el suero (obtenido tras la coagulación de la sangre) promovía la proliferación de células musculares lisas arteriales con mucha mayor potencia que el plasma, donde las plaquetas no se habían activado. Esa diferencia condujo al aislamiento de un factor mitógeno contenido en los gránulos plaquetarios, al que se dio el nombre que conserva hasta hoy.

Estructura molecular e isoformas

La familia del PDGF está formada por cuatro cadenas polipeptídicas (A, B, C y D) que se combinan mediante puentes disulfuro para constituir cinco isoformas diméricas: PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC y PDGF-DD. Las cadenas A y B fueron las primeras en caracterizarse; las cadenas C y D se descubrieron más tarde y requieren un procesamiento proteolítico adicional antes de activarse. Cada monómero comparte un motivo estructural denominado cystine knot (nudo de cistinas), característico también de otros factores de crecimiento como el FGF y el VEGF.

Las isoformas ejercen su acción uniéndose a dos receptores de superficie con actividad tirosina quinasa: el PDGFRα, que reconoce preferentemente las cadenas A y C, y el PDGFRβ, con mayor afinidad por las cadenas B y D. La isoforma PDGF-BB es la única capaz de activar ambos receptores, lo que explica su potencia biológica y su interés farmacológico.

Conexión con el oncogén v-sis

En 1983, dos grupos independientes comunicaron un hallazgo que marcó la investigación oncológica: la secuencia de aminoácidos de la cadena B del PDGF resultó ser prácticamente idéntica a la del producto del oncogén v-sis del virus del sarcoma del simio. Fue la primera demostración directa de que un oncogén vírico codificaba la versión alterada de un factor de crecimiento humano normal. El descubrimiento abrió un campo de investigación que, en los años siguientes, revelaría conexiones similares entre otros oncogenes y las vías de señalización del crecimiento celular.

Funciones fisiológicas

Fuera del contexto embrionario, el PDGF desempeña un papel destacado en la reparación tisular. Cuando un vaso sanguíneo sufre una lesión, las plaquetas se adhieren al subendotelio expuesto, se activan y vierten el contenido de sus gránulos alfa al medio extracelular. El PDGF liberado actúa como potente quimioatrayente para fibroblastos y células del músculo liso, dirigiéndolos hacia la zona dañada, y estimula su proliferación una vez allí. Este mecanismo resulta necesario para la formación del tejido de granulación y la reconstrucción de la pared vascular.

Durante el desarrollo embrionario, la señalización a través del PDGFRα interviene en la formación de la cresta neural craneal y cardíaca, el desarrollo pulmonar, intestinal y esquelético, entre otros procesos. La señalización mediada por el PDGFRβ participa en el reclutamiento de pericitos hacia los vasos sanguíneos neoformados, un paso necesario para que estos adquieran estabilidad estructural. Sin pericitos, los capilares son frágiles y propensos a la regresión.

Implicación en procesos patológicos

La activación sostenida de la vía del PDGF interviene en la patogenia de la fibrosis tisular. Los fibroblastos estimulados de forma prolongada se diferencian a miofibroblastos, células contráctiles que depositan cantidades excesivas de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. Este mecanismo se ha descrito en la fibrosis pulmonar, la esclerosis sistémica y la fibrosis hepática, entre otras entidades.

También en la aterosclerosis interviene el PDGF, que contribuye a la migración y proliferación de las células musculares lisas desde la media hacia la íntima del vaso, lo que favorece el engrosamiento de la placa. No es el único actor del proceso, pero su papel fue precisamente lo que motivó su descubrimiento inicial.

En oncología, se han identificado mecanismos de activación autocrina del PDGF en determinados gliomas y sarcomas, así como translocaciones cromosómicas que generan proteínas de fusión con actividad quinasa constitutiva del receptor. Es el caso de la fusión ETV6-PDGFRB en ciertas neoplasias mieloides con eosinofilia y de las mutaciones activadoras de PDGFRA en algunos tumores del estroma gastrointestinal.

Preguntas frecuentes

¿Solo las plaquetas producen PDGF?

No. Las plaquetas fueron la primera fuente identificada, pero hoy se sabe que numerosos tipos celulares sintetizan PDGF, entre ellos las células endoteliales, los macrófagos activados, los fibroblastos, las células epiteliales y las neuronas. La denominación "derivado de plaquetas" refleja la historia de su descubrimiento, no una exclusividad biológica.

¿Qué relación tiene el PDGF con el VEGF?

Las cadenas del PDGF y las del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) comparten el motivo estructural cystine knot y se consideran miembros de una misma superfamilia. Ambos participan en la biología vascular, pero con funciones complementarias: el VEGF estimula la formación de los capilares propiamente dichos, mientras que el PDGF recluta los pericitos que los estabilizan.

¿Desde qué año se conoce la conexión entre el PDGF y los oncogenes?

Desde 1983, cuando se publicó la homología entre la cadena B del PDGF y el producto del oncogén vírico v-sis. El hallazgo, comunicado de forma simultánea por los grupos de Russell Doolittle y Michael Waterfield, constituyó una de las primeras pruebas moleculares de que la proliferación tumoral podía explicarse por la activación descontrolada de las mismas señales que regulan el crecimiento celular normal.

Referencias

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4. Demoulin JB, Montano-Almendras CP. Platelet-derived growth factors and their receptors in normal and malignant hematopoiesis. Am J Blood Res. 2012;2(1):44-55. Disponible en: PMC (NIH)