Acondroplasia

Qué es la acondroplasia

Dentro del grupo de las condrodisplasias, trastornos del desarrollo del cartílago y el hueso, la acondroplasia ocupa una posición singular. Frente a otras condrodisplasias más graves, resulta compatible con una esperanza de vida normal o muy próxima a la de la población general, y no afecta a la inteligencia. La estatura media en la edad adulta se sitúa alrededor de 131 cm en varones y 124 cm en mujeres, con variaciones individuales.

El término se formó en el siglo XIX a partir del griego: el prefijo privativo ἀ- (a-, «sin»), la raíz χόνδρος (chóndros, «cartílago») y πλάσις (plásis, «formación», «modelado»). Literalmente, «sin formación de cartílago». El nombre, en rigor, es inexacto: el cartílago sí se forma, pero su transformación en hueso a nivel de las placas de crecimiento (la osificación endocondral) progresa con lentitud excesiva en los huesos largos. La denominación, sin embargo, arraigó desde que el médico francés Jules Parrot la acuñó en 1878, y hoy es la forma aceptada por las clasificaciones internacionales.

Se estima que la acondroplasia aparece en aproximadamente 1 de cada 25 000 nacidos vivos, sin diferencias entre sexos ni grupos étnicos. Orphanet le asigna el código ORPHA:15 y la CIE-10 la recoge como Q77.4.

Gen FGFR3 y mecanismo de la enfermedad

En 1994, un grupo liderado por Ruen-Chuan Shiang identificó en la revista Cell la mutación responsable de la acondroplasia. Se localiza en el gen FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos), en la región 4p16.3 del cromosoma 4. Prácticamente todos los casos se deben a la misma sustitución de aminoácidos: una glicina por una arginina en la posición 380 de la proteína (p.Gly380Arg). A nivel del ADN, la mutación más habitual (en torno al 98 % de los pacientes) es el cambio de una guanina por una adenina en el nucleótido 1138 (c.1138G>A); un pequeño porcentaje presenta el cambio alternativo c.1138G>C, que produce la misma sustitución aminoacídica.

Para entender por qué esa mutación acorta los huesos conviene saber qué hace el receptor FGFR3 en condiciones normales. Este receptor actúa como un freno del crecimiento óseo: cuando se activa, envía señales intracelulares que ralentizan la proliferación y la maduración de los condrocitos en las placas de crecimiento de las epífisis. En una persona sin la mutación, ese freno se aplica de forma puntual y regulada. La mutación Gly380Arg provoca que el receptor quede activado de manera permanente (lo que en biología molecular se denomina activación constitutiva), de modo que la señal inhibitoria es continua y la placa de crecimiento no puede trabajar a su ritmo habitual.

Los huesos que más crecen por osificación endocondral (fémur, húmero, tibia) son los que más se resienten, lo que explica el acortamiento predominante en la porción proximal de las extremidades (rizomelia). Los huesos del cráneo, que crecen por osificación membranosa y no dependen de placas de crecimiento cartilaginosas, alcanzan un tamaño normal o incluso mayor de lo esperado, contribuyendo a la macrocefalia característica.

Herencia y mutaciones de novo

La acondroplasia sigue un patrón de herencia autosómico dominante: basta una sola copia del gen mutado para que la enfermedad se manifieste. Cuando uno de los progenitores está afectado, la probabilidad de transmitirla a cada hijo es del 50 %. Si ambos progenitores tienen acondroplasia, existe un 25 % de riesgo de acondroplasia homocigota, una forma letal incompatible con la supervivencia postnatal.

Con todo, la mayoría de los niños con acondroplasia nacen de padres de estatura convencional. Alrededor del 80 % de los casos son mutaciones de novo, es decir, cambios genéticos que aparecen por primera vez en el espermatozoide o, más raramente, en el óvulo. Varios estudios han observado que la probabilidad de que surja la mutación aumenta con la edad paterna, probablemente porque los espermatocitos acumulan más divisiones celulares con el paso de los años y, con ellas, más oportunidades para errores de copia.

Diferenciación con otras condrodisplasias

La acondrogénesis ocupa el extremo opuesto del espectro de gravedad. Mientras que la acondroplasia permite una vida plena con inteligencia y longevidad conservadas, la acondrogénesis es invariablemente letal antes del nacimiento o en las primeras horas de vida. Los genes implicados también son diferentes: TRIP11, SLC26A2 y COL2A1 en la acondrogénesis, frente al FGFR3 de la acondroplasia. Las dos entidades comparten la raíz etimológica χόνδρος, pero el parecido se agota ahí.

Otra entidad cercana es la condrodistrofia (a veces denominada condrodistrofia hiperplásica), un término más antiguo que en la literatura clásica se usaba como sinónimo parcial de acondroplasia antes de que la genética molecular permitiese clasificar con precisión cada entidad. La osteogénesis imperfecta, por su parte, también produce alteraciones esqueléticas graves, pero su origen está en el colágeno tipo I y se manifiesta sobre todo como fragilidad ósea, no como acortamiento de miembros.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra «acondroplasia»?

Del griego ἀ- («sin»), χόνδρος («cartílago») y πλάσις («formación»). Jules Parrot acuñó el término en 1878, aunque resulta inexacto porque el cartílago sí se forma; lo que falla es su conversión en hueso en las zonas de crecimiento. El nombre, pese a todo, se ha mantenido durante casi siglo y medio.

¿Es lo mismo acondroplasia que enanismo?

No. El enanismo es un concepto clínico amplio que abarca más de 200 condiciones diferentes. La acondroplasia es solo una de ellas, aunque la más frecuente. Existen enanismos de origen hormonal (como el enanismo hipofisario), enanismos proporcionados y otras displasias óseas con mecanismos genéticos completamente distintos.

¿Las personas con acondroplasia tienen inteligencia normal?

Sí. La capacidad intelectual no está afectada. Las complicaciones de la acondroplasia son ortopédicas y, en algunos casos, neurológicas (por estrechez del foramen magno o estenosis del canal espinal), pero la función cognitiva se conserva íntegra.

¿Cuál es el riesgo de tener un hijo con acondroplasia si ninguno de los padres la tiene?

Bajo, pero no nulo. Como aproximadamente el 80 % de los casos surgen por mutaciones de novo, la acondroplasia puede aparecer en cualquier familia. La probabilidad aumenta ligeramente con la edad paterna avanzada.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Acondroplasia.
2. Orphanet. Acondroplasia.
3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Achondroplasia (#100800).
4. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD/NIH). Achondroplasia.