Acondrogénesis

Qué es la acondrogénesis

Bajo el término acondrogénesis se agrupan las formas más graves de condrodisplasia conocidas en la especie humana. Todas comparten un rasgo común: la formación del cartílago durante la vida fetal fracasa de manera tan profunda que el esqueleto apenas consigue mineralizarse. Los fetos afectados presentan extremidades muy cortas (micromelia extrema), un tronco igualmente reducido, un tórax estrecho y un abdomen prominente. Muchos desarrollan edema generalizado (anasarca) y polihidramnios durante la gestación.

El nombre procede del griego: el prefijo privativo ἀ- (a-, «sin»), la raíz χόνδρος (chóndros, «cartílago») y el sustantivo γένεσις (génesis, «formación», «origen»). Literalmente, «sin formación de cartílago». La denominación resulta algo exagerada porque el cartílago no está del todo ausente, pero sí tan desorganizado y deficiente que la osificación endocondral (el proceso por el cual el molde cartilaginoso se transforma en hueso) queda prácticamente anulada. El código CIE-10 asignado a la acondrogénesis es Q77.0.

Marco histórico y clasificación

La primera descripción corresponde al patólogo italiano Marco Parenti, que en 1936 publicó el caso de un feto con enanismo extremo y osificación casi nula. En 1952, Marco Fraccaro documentó un segundo caso con rasgos similares, y durante años ambas observaciones se consideraron manifestaciones de una misma enfermedad. Langer y Saldino describieron en 1969 otra variante con características radiológicas e histológicas distintas.

Fue en 1988 cuando Borochowitz y colaboradores propusieron la subdivisión que se mantiene vigente. Tras revisar los casos originales, concluyeron que lo que se llamaba acondrogénesis tipo I correspondía en realidad a dos entidades diferentes, y que el caso descrito por Parenti en 1936 encajaba mejor con el tipo II. A partir de ese trabajo, la clasificación quedó como sigue:

Acondrogénesis tipo 1A (Houston-Harris). Se hereda de forma autosómica recesiva y está causada por mutaciones en el gen TRIP11 (cromosoma 14q32), que codifica una proteína asociada al aparato de Golgi necesaria para el transporte de componentes de la matriz cartilaginosa. Radiológicamente destaca la osificación muy deficiente de la columna vertebral y las costillas con aspecto en cuentas de rosario. Número OMIM: 200600.

Acondrogénesis tipo 1B (Parenti-Fraccaro). También autosómica recesiva, obedece a mutaciones en el gen SLC26A2 (antes denominado DTDST), situado en el cromosoma 5q32. Este gen codifica un transportador de sulfato que interviene en la sulfatación de los proteoglicanos del cartílago. Sin sulfatación adecuada, la matriz extracelular pierde su estructura y el cartílago no puede servir de molde para la osificación. Número OMIM: 600972.

Acondrogénesis tipo 2 (Langer-Saldino). Se debe a mutaciones en el gen COL2A1 (cromosoma 12q13), que codifica la cadena alfa-1 del colágeno tipo II. Casi siempre son mutaciones nuevas (de novo), lo que significa que los padres no las portan y el riesgo de recurrencia es inferior al 1 %. La herencia, cuando no es de novo, sigue un patrón autosómico dominante. El tipo 2 forma parte del espectro de trastornos óseos relacionados con el colágeno tipo II, que incluye desde formas letales como esta hasta cuadros compatibles con la vida, como la displasia espondiloepifisaria congénita. Número OMIM: 200610.

El mecanismo: por qué falla la osificación endocondral

En condiciones normales, la condrogénesis fetal sigue una secuencia precisa: los condroblastos depositan una matriz rica en colágeno tipo II y proteoglicanos sulfatados, los condrocitos maduran en columnas ordenadas y, finalmente, la matriz cartilaginosa se calcifica y es reemplazada por tejido óseo. Es lo que se conoce como osificación endocondral, el proceso responsable de la formación de la mayoría de los huesos largos del esqueleto.

Cada tipo interrumpe ese proceso en una etapa diferente. En el 1A, el defecto en el transporte intracelular impide que los componentes de la matriz lleguen al espacio extracelular. En el 1B, los proteoglicanos se sintetizan pero carecen de la sulfatación necesaria para funcionar. En el tipo 2, la propia estructura del colágeno tipo II está alterada desde su síntesis. El resultado final, sin embargo, converge: el cartílago no adquiere la organización ni la rigidez suficientes para servir de andamiaje al hueso en formación.

Diferenciación con la acondroplasia

La acondroplasia y la acondrogénesis comparten la raíz griega χόνδρος, pero son entidades muy distintas. La acondroplasia, causada por mutaciones en el gen FGFR3, es la forma más frecuente de enanismo de miembros cortos y resulta compatible con una esperanza de vida normal o casi normal. Afecta a la placa de crecimiento del cartílago, pero la osificación endocondral llega a completarse, aunque de forma insuficiente en longitud. La acondrogénesis, en cambio, representa el extremo más grave del espectro de las condrodisplasias y es incompatible con la vida extrauterina.

Otra entidad que conviene no confundir es la osteogénesis imperfecta. Aunque ambas producen fracturas y defectos de osificación, la osteogénesis imperfecta se debe a alteraciones del colágeno tipo I (no del tipo II) y afecta al hueso ya formado, no al molde cartilaginoso previo.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra «acondrogénesis»?

Del griego ἀ- («sin»), χόνδρος («cartílago») y γένεσις («formación»). El término describe, de forma algo simplificada, la incapacidad del organismo para generar cartílago funcional durante el desarrollo embrionario. La primera descripción de la enfermedad se publicó en Italia en 1936, a cargo del patólogo Marco Parenti.

¿Es lo mismo acondrogénesis que acondroplasia?

No. La acondroplasia es una condrodisplasia frecuente y compatible con la vida; la acondrogénesis, un grupo de condrodisplasias letales. Los genes implicados, la gravedad y el pronóstico son completamente diferentes.

¿Existe posibilidad de supervivencia?

Con las formas clásicas, no. La gravedad de la enfermedad hace que la mayoría de los fetos nazcan muertos o fallezcan en las primeras horas de vida por hipoplasia pulmonar. El cuadro suele identificarse durante el embarazo mediante ecografía, y la confirmación del tipo concreto requiere estudio genético molecular.

¿Cuál es el riesgo de recurrencia en familias afectadas?

Depende del tipo. En los tipos 1A y 1B, que siguen herencia autosómica recesiva, el riesgo de que una pareja portadora tenga otro hijo afectado es del 25 %. En el tipo 2, la mayoría de los casos son mutaciones de novo y el riesgo de recurrencia es inferior al 1 %, salvo en los raros supuestos de mosaicismo germinal en uno de los progenitores.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Acondrogénesis.
2. Orphanet. Acondrogénesis.
3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Achondrogenesis, type IA; ACG1A (#200600).
4. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD/NIH). Achondrogenesis.