Hemoglobina glicosilada

Qué es la hemoglobina glicosilada

La hemoglobina glicosilada es el resultado de una reacción química espontánea —no mediada por enzimas— entre la glucosa que circula disuelta en la sangre y la hemoglobina, la proteína de los glóbulos rojos responsable del transporte de oxígeno. Cuando la glucosa contacta con la hemoglobina, se une a ella de forma lenta pero irreversible mediante el proceso de la glicosilación.

Una vez que la glucosa se ha unido a la hemoglobina, permanece unida durante toda la vida del glóbulo rojo, que es de aproximadamente 120 días. El porcentaje de hemoglobina que ha sido "glicada" en un momento dado refleja, por tanto, la concentración media de glucosa a la que esa hemoglobina ha estado expuesta durante los dos a tres meses previos.

Este es el principio que hace de la HbA1c un marcador clínico tan valioso: a diferencia de la glucemia, que es una medida puntual (la concentración de glucosa en el instante de la extracción de sangre), la hemoglobina glicosilada ofrece una visión retrospectiva del control glucémico, una especie de "memoria" bioquímica de la glucemia de los últimos meses. Cuanto más elevada haya sido la glucemia media, mayor será el porcentaje de hemoglobina glicosilada.

El nombre "hemoglobina glicosilada" está firmemente arraigado en el uso clínico español, pero desde el punto de vista bioquímico estricto es impreciso: "glicosilación" se reserva para los procesos enzimáticos controlados, mientras que la unión de la glucosa a la hemoglobina es un proceso no enzimático, que debería llamarse "glicación". El término más exacto sería, por tanto, "hemoglobina glicada". En la práctica clínica ambas denominaciones coexisten, junto con la abreviatura HbA1c, que es la forma más universal. El "A1c" identifica la subfracción específica de la hemoglobina A (la hemoglobina adulta normal) que lleva glucosa unida en una posición concreta de su cadena beta.

Por qué la HbA1c refleja la glucemia de meses

La clave está en la vida media del glóbulo rojo. Los glóbulos rojos circulan por la sangre durante aproximadamente 120 días antes de ser retirados por el bazo y sustituidos por otros nuevos producidos en la médula ósea. Durante esos 120 días, la hemoglobina que contienen está en contacto permanente con la glucosa del plasma sanguíneo. La cantidad de glucosa que se une a la hemoglobina depende de la concentración de glucosa a la que ha estado expuesta: si la glucemia ha sido alta de forma sostenida, una proporción mayor de la hemoglobina estará glicada; si la glucemia se ha mantenido en rangos normales, la proporción será menor.

Como en cualquier momento dado coexisten glóbulos rojos de edades diversas —desde los recién producidos hasta los que están a punto de ser retirados—, el porcentaje de HbA1c que se mide en una muestra de sangre representa un promedio ponderado de la glucemia de las semanas y meses previos, con mayor peso de las semanas más recientes (porque los glóbulos rojos jóvenes han tenido menos tiempo para acumular glucosa).

Valores normales y rangos de la HbA1c

El resultado de la prueba se expresa en porcentaje, dentro del sistema NGSP/DCCT, y los valores de referencia que aplican la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la Organización Mundial de la Salud y las sociedades científicas españolas son los siguientes:

Normal: por debajo del 5,7 %.

Prediabetes: entre 5,7 % y 6,4 %. En este rango el riesgo de progresar a diabetes tipo 2 es elevado y aumenta cuanto más próximo se esté al límite superior. Es la franja en la que las intervenciones sobre el estilo de vida tienen el mayor impacto preventivo.

Diabetes: igual o superior al 6,5 %. Para establecer el diagnóstico se requiere confirmación con una segunda determinación, salvo que el paciente presente síntomas inequívocos de hiperglucemia.

En personas ya diagnosticadas de diabetes, el objetivo terapéutico habitual se sitúa por debajo del 7 %, aunque puede individualizarse: en pacientes jóvenes con poco tiempo de evolución a veces se busca un control más estricto, y en personas mayores, con comorbilidad importante o riesgo de hipoglucemia, son razonables cifras un poco más altas. Es el médico quien fija el objetivo de cada paciente.

Existe un segundo sistema de unidades, el de la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC), que expresa la HbA1c en milimoles por mol (mmol/mol) en lugar de porcentaje. Por equivalencia aproximada, un 5,7 % corresponde a 39 mmol/mol; un 6,5 %, a 48 mmol/mol; un 7 %, a 53 mmol/mol. La mayor parte de los laboratorios españoles informan ambas unidades en el resultado.

Interpretación de cifras concretas y glucosa media estimada

Cada valor de HbA1c puede traducirse en una glucosa media estimada (eAG, estimated average glucose), calculada a partir de los datos del estudio ADAG (A1c-Derived Average Glucose). Esta equivalencia ayuda al paciente a relacionar el resultado de la HbA1c con las cifras de glucosa que ve en su glucómetro:

La conversión procede de la fórmula validada en el estudio ADAG, en la que cada incremento del 1 % de HbA1c se asocia, en promedio, a un aumento de unos 29 mg/dL en la glucemia media. Conviene recordar que la eAG es un promedio: no refleja las oscilaciones a lo largo del día (el llamado perfil glucémico), que pueden ser muy distintas entre dos personas con la misma HbA1c.

Hemoglobina glicosilada alta

Una HbA1c elevada indica que la glucemia ha estado por encima de lo deseable de forma sostenida durante las semanas y meses previos. En un paciente sin diabetes conocida, una cifra entre 5,7 % y 6,4 % sitúa a la persona en el rango de prediabetes, y una cifra igual o superior al 6,5 % (confirmada) cumple criterio de diabetes mellitus tipo 2. En un paciente ya diagnosticado, una HbA1c por encima del objetivo individualizado indica que el plan terapéutico no está logrando el control deseado.

El mantenimiento prolongado de cifras elevadas de HbA1c se asocia al desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes: microangiopatía —retinopatía, nefropatía, neuropatía— y macroangiopatía, que abarca cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica. También predispone a complicaciones agudas como la acidosis diabética en situaciones de descompensación.

Un escenario que despierta consultas frecuentes es el de HbA1c alta con glucemia en ayunas normal. Es perfectamente posible: la glucemia en ayunas mide la glucosa en un instante concreto, normalmente después de varias horas de no comer, cuando los niveles tienden a ser más bajos; la HbA1c integra todos los picos posprandiales de las semanas previas, incluidos los que el paciente nunca llega a medir. Una persona con glucemias posprandiales repetidamente elevadas y un ayuno aparentemente normal puede presentar perfectamente una HbA1c en rango de prediabetes o diabetes.

Hemoglobina glicosilada baja

Una cifra de HbA1c por debajo de la habitual puede tener varias lecturas. La primera, en un paciente diabético, es la de buen control glucémico, aunque cuando es muy baja conviene descartar episodios de hipoglucemia, en especial nocturnos, que pueden estar contribuyendo a falsear el promedio a la baja.

La segunda lectura es analítica: hay situaciones que acortan la vida del glóbulo rojo y que, por tanto, hacen que la hemoglobina tenga menos tiempo para acumular glucosa, dando un resultado falsamente bajo. Las principales son las anemias hemolíticas, las hemorragias recientes, las transfusiones sanguíneas y el tratamiento con eritropoyetina o con suplementos de hierro en una anemia ferropénica recién corregida, ya que el aumento de glóbulos rojos jóvenes diluye la fracción glicada. El embarazo, por el aumento fisiológico del volumen sanguíneo y del recambio eritrocitario, también tiende a disminuir la HbA1c, motivo por el que en gestación se prefieren otras pruebas para diagnosticar la diabetes.

Limitaciones e interferencias de la prueba

La HbA1c es una prueba muy estable y reproducible, pero hay condiciones que pueden alterar su fiabilidad. Las más relevantes en la práctica clínica son las variantes de la hemoglobina y las alteraciones del recambio eritrocitario.

Variantes de hemoglobina. La presencia de hemoglobina S (rasgo o anemia falciforme), hemoglobina C y otras hemoglobinopatías puede interferir con algunos métodos de medición y dar resultados falsamente altos o bajos según la técnica utilizada. Lo mismo ocurre con la elevación persistente de hemoglobina F —hemoglobina fetal—, más frecuente en pacientes con beta-talasemia. Cuando se sospecha interferencia, el laboratorio puede recurrir a métodos alternativos —electroforesis capilar, espectrometría de masas— o cambiar de marcador y usar fructosamina.

Alteraciones del recambio eritrocitario. Cualquier proceso que modifique de forma significativa la vida del glóbulo rojo distorsiona la HbA1c. Las anemias hemolíticas, las hemorragias agudas, las transfusiones recientes, la insuficiencia renal crónica avanzada y el tratamiento con eritropoyetina suelen bajar el valor; la anemia ferropénica sin tratar, en cambio, tiende a elevarlo. La hepatopatía crónica avanzada y algunos fármacos también pueden modificar el resultado.

En todos estos contextos, el médico debe interpretar la HbA1c con cautela y apoyarse en otras determinaciones —glucemia en ayunas, glucemias capilares, fructosamina o monitorización continua de glucosa— para evaluar el control glucémico real.

Diferenciación con conceptos relacionados

Hemoglobina glicosilada y glucemia. Son parámetros complementarios, no intercambiables. La glucemia es una fotografía instantánea: mide la glucosa exactamente en el momento de la extracción y cambia con cada comida. La HbA1c integra todas esas fotografías durante varios meses y devuelve un valor promediado, mucho más estable. De ahí que un paciente pueda tener una glucemia puntual normal y una HbA1c elevada (si la glucemia ha sido alta en las semanas previas), o lo contrario.

Hemoglobina glicosilada y fructosamina. La fructosamina es otro marcador de glicación, pero de las proteínas plasmáticas —fundamentalmente la albúmina—, cuya vida media es más corta que la de la hemoglobina. Por ello, la fructosamina refleja la glucemia media de un periodo más breve, aproximadamente las dos a tres semanas previas. Se utiliza cuando la HbA1c no es fiable: por ejemplo en presencia de hemoglobinopatías —como la hemoglobina S de la anemia falciforme— o de anemias hemolíticas que acortan la vida del glóbulo rojo.

Hemoglobina glicosilada y glicosilación. La glicosilación es el proceso general de unión de azúcares a proteínas. La hemoglobina glicosilada es el producto específico de la glicación (glicosilación no enzimática) de la hemoglobina por la glucosa sanguínea.

Hemoglobina glicosilada y sobrecarga oral de glucosa. La sobrecarga oral de glucosa (SOG) es una prueba funcional: se administra una solución con 75 g de glucosa y se mide la glucemia a las dos horas. Evalúa la capacidad del organismo para metabolizar una carga concreta de glucosa, mientras que la HbA1c integra el comportamiento del metabolismo glucémico durante semanas. Las tres pruebas —HbA1c, glucemia en ayunas y SOG— son válidas para diagnosticar diabetes, pero no siempre coinciden en un mismo paciente: una persona puede cumplir criterio por una de ellas y no por las otras. En la práctica, suelen utilizarse de forma complementaria.

Cómo se realiza la prueba

La medición se hace en una muestra de sangre venosa, extraída habitualmente del brazo, como cualquier otro análisis de laboratorio. Una de las particularidades de la HbA1c es que no requiere ayuno: como mide un porcentaje de hemoglobina ya unida a glucosa de forma estable, lo que el paciente haya comido o bebido en las horas previas no influye en el resultado. Esto permite que la extracción pueda realizarse en cualquier momento del día.

La frecuencia recomendada depende de la situación clínica. En personas con diabetes, las guías habituales sugieren al menos dos determinaciones anuales en pacientes estables y cada tres meses cuando el control no es el deseado o se está ajustando el tratamiento. En cribado de diabetes y prediabetes, la periodicidad se individualiza según los factores de riesgo de cada persona, y la fija el médico responsable.

Métodos analíticos

Los principales métodos de laboratorio para medir la HbA1c son la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) por intercambio catiónico, la inmunoturbidimetría con anticuerpos monoclonales, la electroforesis capilar y, más recientemente, la espectrometría de masas. Todas ellas deben estar trazadas a los métodos de referencia del National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) o de la IFCC, lo que garantiza que los resultados sean comparables entre laboratorios. La HPLC tiene la ventaja añadida de detectar variantes de hemoglobina que pudieran interferir con la lectura.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "hemoglobina glicosilada"?

De la combinación de "hemoglobina" (del griego αἷμα, haîma, "sangre", y del latín globus, "esfera") con "glicosilada", participio derivado de "glicosilación" (del griego γλυκύς, glykýs, "dulce"). Literalmente designa la hemoglobina a la que se ha unido glucosa. La abreviatura HbA1c identifica la subfracción específica: Hb = hemoglobina, A = tipo adulto, 1c = subfracción que lleva glucosa en la posición terminal de la cadena beta.

¿Por qué refleja los últimos 2-3 meses y no más?

Porque la vida media de un glóbulo rojo es de aproximadamente 120 días. Después de ese tiempo, el glóbulo rojo es retirado de la circulación y sustituido por uno nuevo. La hemoglobina glicosilada que se mide en un momento dado procede de glóbulos rojos de distintas edades, pero ninguno tiene más de unos cuatro meses. Por eso la HbA1c refleja la glucemia media de ese periodo.

¿Es lo mismo "hemoglobina glicosilada" que "hemoglobina glicada"?

En la práctica clínica, sí: se refieren al mismo parámetro y se usan indistintamente. Desde el punto de vista bioquímico estricto, "glicada" es el término más preciso, porque la unión de glucosa a la hemoglobina es un proceso no enzimático (glicación), no una glicosilación enzimática. Sin embargo, "hemoglobina glicosilada" está tan arraigado en el uso clínico que ambas formas son aceptadas.

¿Cuáles son los valores normales de la hemoglobina glicosilada?

Por debajo del 5,7 % se considera un valor normal. Entre 5,7 % y 6,4 % corresponde a prediabetes, y a partir del 6,5 % (con una segunda determinación que lo confirme) se cumple criterio de diabetes. En personas ya diagnosticadas, el objetivo más habitual es mantenerse por debajo del 7 %, aunque la cifra concreta la fija el médico según las características de cada paciente.

¿La prueba se hace en ayunas?

No. La hemoglobina glicosilada no requiere ayuno previo, porque mide un porcentaje de hemoglobina ya unida a glucosa de forma estable durante las semanas previas. Lo que se haya comido o bebido en las horas anteriores no modifica el resultado, y la extracción puede realizarse a cualquier hora del día.

¿Qué significa una HbA1c de 5,7, de 6,5 o de 7?

Una HbA1c de 5,7 % se sitúa justo en el umbral de la prediabetes y debe interpretarse como una señal de alerta para revisar el estilo de vida y los factores de riesgo cardiometabólicos. Un 6,5 % es el límite a partir del cual, confirmado con una segunda prueba, se diagnostica diabetes. Un 7 % es el objetivo terapéutico habitual en muchos pacientes diabéticos: por debajo de esa cifra el riesgo de complicaciones microvasculares disminuye de forma significativa, aunque puede no ser el objetivo apropiado para todos.

¿Por qué puedo tener la glucosa en ayunas normal y la HbA1c alta?

Porque miden cosas distintas. La glucemia en ayunas refleja un único instante, normalmente después de varias horas sin comer, en el que los niveles tienden a estar en su punto más bajo. La HbA1c, en cambio, integra todos los picos de glucosa de las semanas previas, incluidos los posprandiales que el paciente nunca llega a medir. Una persona con elevaciones repetidas después de las comidas y un ayuno aparentemente normal puede presentar perfectamente una HbA1c en rango de prediabetes o diabetes.

¿Dónde puedo encontrar información sobre cómo se realiza la prueba en la Clínica Universidad de Navarra?

La información sobre los valores de referencia, los criterios diagnósticos y la interpretación clínica de la HbA1c en el contexto del diagnóstico de la diabetes se encuentra en la página de pruebas diagnósticas de la diabetes mellitus de la Clínica Universidad de Navarra, enlazada en el bloque inferior de esta entrada.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Prueba de hemoglobina glicosilada (HbA1c). MedlinePlus en español.
2. Instituto Nacional de la Diabetes y las Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK/NIH). La prueba de A1C y la diabetes. NIDDK en español.
3. Manual MSD. Descripción general de la diabetes mellitus. Manual MSD, versión para público general.
4. Álvarez-García E. HbA1c, estandarización y expresión de resultados. Endocrinología y Nutrición, revista de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) y la Sociedad Española de Diabetes (SED).