Talasemia

Qué es la talasemia

La talasemia es una enfermedad hereditaria de la sangre en la que el problema no reside en un cambio de la estructura de la hemoglobina, como ocurre en la anemia drepanocítica, donde la cadena beta tiene una composición alterada, sino en la cantidad de hemoglobina que la célula es capaz de fabricar. La hemoglobina A del adulto está formada por cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas alfa (α) y dos cadenas beta (β), cada una unida a un grupo hemo que contiene hierro. Para que los eritrocitos funcionen con normalidad, la producción de cadenas alfa y beta debe estar equilibrada. En la talasemia, una o más mutaciones genéticas reducen o suprimen la síntesis de uno de estos tipos de cadena, y las cadenas del otro tipo, que se producen en exceso, no encuentran pareja con la que emparejarse: precipitan dentro del eritroblasto, dañan su membrana y provocan la destrucción prematura de la célula (hemólisis) o su muerte antes de salir de la médula ósea (eritropoyesis ineficaz).

La etimología del término es una de las más evocadoras de la hematología. Talasemia procede del griego θάλασσα (thálassa), que significa mar, y αἷμα (haîma), sangre: literalmente, sangre del mar. El nombre fue acuñado en 1932 por los médicos estadounidenses George Hoyt Whipple y William Leslie Bradford en un artículo publicado en el American Journal of Diseases of Children. Whipple, formado en filología clásica en la Academia Andover, eligió la raíz griega en alusión al mar Mediterráneo, porque la enfermedad se había descrito casi exclusivamente en familias de origen griego, italiano, sirio y turco. Según relata la tradición académica, Whipple recordó el episodio de la Anábasis de Jenofonte en el que el ejército griego, tras una larga campaña en Persia, avista por fin el mar Negro desde lo alto de una montaña y los soldados gritan al unísono «¡Thálatta, thálatta!» («¡El mar, el mar!»).

Sin embargo, la enfermedad ya había sido reconocida clínicamente siete años antes de que recibiera su nombre definitivo. En 1925, el pediatra Thomas Benton Cooley y su colaboradora Pearl Lee, del Children's Hospital de Detroit, describieron una anemia grave con esplenomegalia y alteraciones óseas en niños hijos de inmigrantes italianos y griegos: es lo que hoy se conoce como talasemia beta mayor o anemia de Cooley. Casi al mismo tiempo, en Italia, Rietti describió una forma más leve en familias italianas, conocida después como talasemia intermedia. La denominación anemia mediterránea se empleó ampliamente durante décadas, hasta que los avances en genética molecular demostraron que la enfermedad no es exclusiva del Mediterráneo, dado que la talasemia alfa es muy frecuente en el sudeste asiático, y el término talasemia se consolidó como denominación internacional.

El mecanismo: cómo el desequilibrio de cadenas destruye los eritrocitos

La hemoglobina A del adulto es un tetrámero: dos cadenas alfa y dos cadenas beta, cada una unida a un grupo hemo con un átomo de hierro. Los genes que codifican las cadenas alfa se encuentran en el cromosoma 16, con cuatro copias por persona repartidas en dos genes HBA1 y dos HBA2. Los genes que codifican las cadenas beta se encuentran en el cromosoma 11, con dos copias del gen HBB por persona. Para que el eritrocito se forme correctamente, la producción de cadenas alfa y beta debe ser equivalente. Cuando una mutación reduce la producción de uno de los dos tipos de cadena, se produce un exceso relativo del otro.

Las cadenas de globina sobrantes, al no encontrar pareja complementaria, forman agregados insolubles que precipitan dentro del eritroblasto. Esos precipitados dañan la membrana celular y desencadenan dos procesos destructivos: la eritropoyesis ineficaz, en la que muchos eritroblastos mueren dentro de la médula ósea antes de completar su maduración, y la hemólisis, en la que los eritrocitos que consiguen salir a la circulación son frágiles y se destruyen prematuramente en el bazo. El resultado neto es una anemia con eritrocitos pequeños e hipocrómicos, reticulocitosis inadecuada y, en las formas graves, una expansión compensatoria de la médula ósea capaz de deformar los huesos del cráneo y la cara.

Clasificación: talasemias alfa y beta

Talasemias beta. Son las más frecuentes en la cuenca mediterránea y las que dieron origen al nombre de la enfermedad. Se deben a mutaciones en el gen HBB del cromosoma 11 que reducen o anulan la síntesis de la cadena beta. La gravedad depende del número de alelos afectados y del tipo de mutación. La talasemia beta menor, o rasgo talasémico, con un solo alelo mutado, produce una microcitosis e hipocromía leves y es asintomática en la mayoría de los portadores. La talasemia beta intermedia produce una anemia de intensidad variable que no suele requerir soporte transfusional regular. La talasemia beta mayor, o anemia de Cooley, con ambos alelos mutados y supresión grave o total de la cadena beta, produce una anemia grave dependiente de transfusiones desde los primeros meses de vida, con esplenomegalia, deformidades óseas y sobrecarga de hierro secundaria. Se han descrito más de 300 mutaciones distintas en el gen HBB, la mayoría puntuales, lo que explica la enorme variabilidad clínica del grupo.

Talasemias alfa. Son especialmente frecuentes en el sudeste asiático, China, India y África subsahariana. Se deben a deleciones, o con menos frecuencia a mutaciones puntuales, en los genes HBA1 y HBA2 del cromosoma 16. Como hay cuatro copias del gen alfa, la gravedad depende del número de genes afectados. La pérdida de un solo gen, o portador silente, es asintomática. La pérdida de dos genes, el rasgo alfa talasémico, produce una microcitosis leve. La pérdida de tres genes produce la enfermedad de la hemoglobina H, una anemia hemolítica crónica de intensidad moderada. La pérdida de los cuatro genes produce la hidropesía fetal por hemoglobina de Bart, una forma letal que causa la muerte del feto intraútero o en las primeras horas tras el nacimiento.

La ventaja del heterocigoto: talasemia y malaria

La distribución geográfica de las talasemias no es casual. Las mutaciones talasémicas se concentran en las regiones donde la malaria por Plasmodium falciparum fue endémica durante milenios: la cuenca del Mediterráneo, el África subsahariana, el Oriente Medio, la India y el sudeste asiático. La explicación es la ventaja del heterocigoto: los individuos portadores de un solo alelo mutado producen eritrocitos que son un hábitat menos favorable para el parásito de la malaria, lo que les confiere una resistencia parcial y aumenta su supervivencia y su capacidad reproductiva. A lo largo de siglos, esa ventaja selectiva hizo que la frecuencia de los genes talasémicos aumentara generación tras generación en las zonas palúdicas, hasta alcanzar las prevalencias elevadas que se observan hoy. Es el mismo mecanismo evolutivo que explica la distribución de la anemia falciforme y de otras hemoglobinopatías.

Diferenciación con entidades relacionadas

El diagnóstico diferencial más frecuente e importante en la práctica clínica es con la anemia ferropénica. Ambas producen eritrocitos microcíticos e hipocrómicos, y son las dos causas más frecuentes de ese patrón morfológico. La diferencia clave está en las reservas de hierro: en la ferropenia están agotadas, con ferritina baja, hierro sérico bajo y transferrina elevada, mientras que en la talasemia son normales o elevadas. La distinción importa en la práctica porque la administración de hierro a un paciente talasémico no solo resulta ineficaz, sino que puede agravar la sobrecarga férrica. La confirmación se obtiene mediante electroforesis de hemoglobina, que demuestra una proporción elevada de hemoglobina A2 o de hemoglobina F en las talasemias beta.

La anemia falciforme, o drepanocitosis, es otra hemoglobinopatía hereditaria, aunque su mecanismo es distinto: en la falciforme la cadena beta tiene una composición alterada, con una sustitución puntual de ácido glutámico por valina, mientras que en la talasemia la composición de la cadena es normal y lo que falla es la cantidad producida. Ambas enfermedades pueden coexistir en un mismo paciente, lo que se conoce como talasodrepanocitosis.

La anemia sideroblástica también cursa con microcitosis e hipocromía, pero se debe a un defecto en la utilización del hierro dentro del eritroblasto, no a un defecto en la síntesis de globina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra talasemia?

Del griego θάλασσα (thálassa), mar, y αἷμα (haîma), sangre: literalmente, sangre del mar. El nombre fue acuñado en 1932 por George H. Whipple y William L. Bradford en alusión al mar Mediterráneo, porque la enfermedad se había descrito casi exclusivamente en familias griegas, italianas, sirias y turcas. Whipple recordó la escena de la Anábasis de Jenofonte en la que los soldados griegos gritan «¡Thálatta, thálatta!» al avistar por fin el mar tras una larga campaña en Persia. La RAE la define como anemia hemolítica hereditaria que se presenta de modo preferente en individuos de países mediterráneos.

¿Es lo mismo talasemia que anemia mediterránea?

Sí, son denominaciones de la misma enfermedad. Anemia mediterránea fue el nombre usado durante gran parte del siglo XX y se abandonó progresivamente porque resultó geográficamente impreciso, ya que la talasemia alfa es muy frecuente en Asia, y porque talasemia permite clasificar mejor los distintos tipos: alfa, beta, menor, intermedia, mayor. Otro sinónimo histórico es anemia de Cooley, que se aplica específicamente a la talasemia beta mayor.

¿Qué relación tiene la talasemia con la malaria?

Los portadores de un solo alelo talasémico tienen una resistencia parcial frente a la malaria porque sus eritrocitos son un hábitat menos favorable para el parásito Plasmodium falciparum. Esa ventaja selectiva hizo que las mutaciones talasémicas se extendieran en las poblaciones donde la malaria fue endémica durante siglos, lo que explica la alta prevalencia de la enfermedad en la cuenca mediterránea, el sudeste asiático, la India y el África subsahariana.

¿Cómo se diferencia la talasemia de la anemia ferropénica?

Ambas producen eritrocitos pequeños y pálidos, pero las reservas de hierro son el dato diferencial: en la ferropenia están agotadas, con ferritina baja, y en la talasemia son normales o elevadas. La distinción importa porque dar hierro a un paciente talasémico puede ser perjudicial. La electroforesis de hemoglobina confirma el diagnóstico de talasemia.

¿Es frecuente la talasemia en España?

Sí, aunque menos que en Grecia, Italia o Cerdeña. España, como país ribereño del Mediterráneo, tiene una prevalencia de rasgo talasémico beta que se estima entre el 1 % y el 5 % de la población, con frecuencias más altas en las regiones del sur y del levante. La mayoría de los portadores son asintomáticos y muchos desconocen su condición hasta que un hemograma revela una microcitosis que no responde al hierro.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Talasemia. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI). Talasemias.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Talasemias.
4. Real Academia Española. Talasemia. Diccionario de la lengua española.