Hemoglobina S

Qué es la hemoglobina S

La hemoglobina S es una de las variantes anómalas mejor caracterizadas de la hemoglobina humana, la proteína de los glóbulos rojos responsable del transporte del oxígeno desde los pulmones hasta los tejidos. Estructuralmente es casi idéntica a la hemoglobina normal del adulto —la hemoglobina A—, de la que se diferencia en un único aminoácido de la cadena beta: en la posición 6, donde la hemoglobina A tiene ácido glutámico (un aminoácido con carga eléctrica negativa), la hemoglobina S tiene valina (un aminoácido neutro e hidrofóbico). Es una diferencia mínima —un cambio de una letra en una proteína de 574 aminoácidos—, pero sus consecuencias son extraordinarias y definen por completo la biología de la enfermedad de células falciformes.

La hemoglobina S se genera por una mutación puntual en el gen HBB, situado en el cromosoma 11, que codifica la cadena beta de la hemoglobina. Concretamente, se debe a la sustitución de una adenina por una timina en el sexto codón del gen, que cambia el código genético GAG (que codifica el ácido glutámico) por GTG (que codifica la valina). Es el ejemplo paradigmático de cómo una mutación de una sola base en el ADN puede traducirse, a través del cambio de un solo aminoácido en una proteína, en una enfermedad humana completa.

El término hemoglobina, que da nombre a esta familia de proteínas, tiene una etimología doble muy propia del lenguaje científico del siglo XIX: es un híbrido griego-latino. La raíz griega αἷμα (haîma), "sangre", se combina con el latín globus, "globo, esfera" —alusión a la forma aproximadamente globular de la proteína y, por extensión, al corpúsculo sanguíneo en que está contenida—, más el sufijo químico -ina, que designa sustancias. La palabra es una abreviatura del anterior hematoglobulina, documentada en alemán como Hämatoglobulin en 1842, que a su vez surge de la fusión de hematina y globulina. La forma reducida moderna, Hämoglobin, se documenta en alemán en 1863 y en inglés en 1869, y de ahí pasó a las demás lenguas científicas europeas.

La letra "S": el sistema de nomenclatura de las hemoglobinas

La letra "S" de hemoglobina S no es arbitraria: es la inicial de sickle, "hoz" en inglés, en referencia a la forma en hoz que adoptan los glóbulos rojos que contienen esta variante. Es el rastro lingüístico que la investigación anglosajona dejó en la nomenclatura internacional de las hemoglobinas anómalas.

El sistema completo de designación de las hemoglobinas por letras se estableció a mediados del siglo XX, precisamente a raíz del trabajo de Pauling sobre la hemoglobina S. La hemoglobina normal del adulto se denomina hemoglobina A (de adult); la hemoglobina principal del feto y del recién nacido, hemoglobina F (de fetal); y las variantes patológicas se designaron en su descubrimiento con letras sucesivas del alfabeto: S (por sickle), C (la siguiente variante descrita por Itano y Neel en 1950, tercera letra del alfabeto en el sistema de nomenclatura propuesto por Itano en 1951), D, E, G, H, y así sucesivamente. Hoy se han descrito más de 200 variantes estructurales de hemoglobina humana, la mayor parte sin relevancia clínica, pero el sistema de letras sigue siendo el estándar internacional. Junto a las variantes principales conviven formas menos frecuentes, entre ellas la hemoglobina A2, una forma fisiológica minoritaria del adulto con dos cadenas alfa y dos cadenas delta, que puede estar elevada en las talasemias beta.

Por qué la hemoglobina S polimeriza cuando cede el oxígeno

La clave del comportamiento patológico de la hemoglobina S está en el aminoácido sustituido: la valina. El ácido glutámico que aparece en la hemoglobina normal tiene carga eléctrica negativa, mientras que la valina es un aminoácido neutro e hidrofóbico, es decir, que "huye del agua" y tiende a asociarse con otras regiones hidrofóbicas.

Cuando la hemoglobina S está oxigenada (en los pulmones y en las arterias), adopta una conformación tridimensional compacta que mantiene la valina de la posición 6 escondida en el interior de la molécula, y la proteína se comporta de manera prácticamente indistinguible de la hemoglobina A. Pero cuando la hemoglobina S cede el oxígeno a los tejidos y queda desoxigenada, cambia ligeramente su conformación y la valina queda expuesta en la superficie de la molécula. Allí encuentra un bolsillo hidrofóbico complementario en la cadena beta de otra molécula de hemoglobina S vecina, y se une a él. Esa segunda molécula tiene a su vez otra valina expuesta, que se une a una tercera molécula, y así sucesivamente. En cuestión de milisegundos se forman largas fibras de hemoglobina polimerizada que se agrupan en haces rígidos dentro del glóbulo rojo, deformándolo y destruyendo su flexibilidad. Esta polimerización dependiente de la desoxigenación es el mecanismo molecular raíz de la enfermedad de células falciformes; la descripción detallada de las consecuencias celulares (formación del drepanocito, reversibilidad o irreversibilidad del daño de la membrana) se desarrolla en la entrada dedicada a los drepanocitos.

El proceso de polimerización no ocurre en todos los glóbulos rojos a la vez ni de manera uniforme. Depende de varios factores: la concentración intracelular de hemoglobina S, la presencia o no de hemoglobina fetal (que inhibe la polimerización y explica por qué los pacientes están protegidos en los primeros meses de vida), la presión parcial de oxígeno local, el pH y la temperatura. Cuanto más baja es la oxigenación y más ácido el medio, más rápida y extensa es la polimerización.

Detección: la electroforesis de hemoglobina

La hemoglobina S se identifica y cuantifica mediante la electroforesis de hemoglobina, una técnica de laboratorio que separa los distintos tipos de hemoglobina de una muestra de sangre en función de su carga eléctrica. Cuando se somete una muestra sanguínea a un campo eléctrico, las distintas hemoglobinas migran a velocidades diferentes según su carga neta: la hemoglobina S, al carecer del ácido glutámico cargado negativamente de la hemoglobina A, migra más despacio y forma una banda separada e identificable. El resultado permite no solo detectar la presencia de hemoglobina S, sino también cuantificar su proporción respecto a la hemoglobina A, lo que tiene valor diagnóstico para distinguir entre homocigotos (con predominio casi absoluto de hemoglobina S), heterocigotos portadores (con mezcla de ambas en proporción aproximada del 40 % y 60 %) y heterocigotos compuestos (con hemoglobina S junto a otra variante como la hemoglobina C o la beta talasemia).

El dato histórico es que la electroforesis de hemoglobina no es solo la técnica que hoy se usa para diagnosticar la hemoglobina S: es la misma técnica que permitió descubrirla. En 1948, Linus Pauling importó a su laboratorio del Instituto Tecnológico de California un aparato de electroforesis diseñado por el químico sueco Arne Tiselius; con él, su equipo demostró en 1949 que la hemoglobina de los pacientes con anemia drepanocítica migraba a una velocidad distinta a la hemoglobina normal, es decir, que era una molécula físicamente diferente. Este hallazgo convirtió a la anemia drepanocítica en la primera enfermedad molecular descrita en la historia de la medicina. La identificación exacta del aminoácido sustituido (la valina en lugar del ácido glutámico) correspondió a Vernon Ingram en 1956, mediante una técnica complementaria de electroforesis bidimensional combinada con cromatografía. El contexto histórico completo de estos descubrimientos se desarrolla en la entrada dedicada a la anemia drepanocítica.

Diferenciación con otras hemoglobinas

Hemoglobina A. Es la hemoglobina normal del adulto, formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (α₂β₂). Representa en torno al 97 % de la hemoglobina total en un adulto sano.

Hemoglobina F. Es la hemoglobina fetal, formada por dos cadenas alfa y dos cadenas gamma (α₂γ₂), en lugar de cadenas beta. Tiene mayor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina A, lo que facilita la captación del oxígeno materno a través de la placenta. En condiciones normales se sustituye progresivamente por hemoglobina A durante los primeros seis meses de vida, aunque puede persistir en pequeñas cantidades en el adulto. Su importancia en el cluster drepanocítico es clínica: inhibe la polimerización de la hemoglobina S, y su persistencia protege a los pacientes, algo que se observa naturalmente en los primeros meses de vida y en algunas variantes genéticas poco frecuentes.

Hemoglobina C. Otra variante anómala, también por mutación del gen beta en la posición 6, pero con sustitución del ácido glutámico por lisina en lugar de valina. Por sí sola produce cuadros muy leves, pero cuando coexiste en el mismo paciente con la hemoglobina S (hemoglobinopatía SC) da lugar a un cuadro intermedio de enfermedad de células falciformes.

Hemoglobinas D, E y otras. Variantes estructurales menos frecuentes con distribuciones geográficas específicas (la hemoglobina E, por ejemplo, es especialmente prevalente en el sudeste asiático). La mayor parte de las más de 200 variantes descritas no producen enfermedad.

Talasemias. Aunque también son hemoglobinopatías hereditarias, el mecanismo es cuantitativo y no cualitativo: en las talasemias se produce una cantidad reducida de cadenas de globina estructuralmente normales, mientras que en la hemoglobina S se produce una cantidad normal de cadenas estructuralmente anómalas. Pueden coexistir en el mismo paciente (hemoglobinopatía Sβ-talasemia).

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "hemoglobina S"?

La letra "S" es la inicial de sickle, "hoz" en inglés, en referencia a la forma en hoz que adoptan los glóbulos rojos que contienen esta variante. El nombre fue consecuencia del trabajo del equipo de Linus Pauling, que en 1949 describió la molécula y estableció el sistema de nomenclatura con letras: la hemoglobina normal del adulto se designó como A (adult), la fetal como F (fetal) y las variantes patológicas con letras sucesivas del alfabeto, empezando por la hemoglobina S por su relación con la forma falciforme del hematíe. Desde entonces el sistema se ha ampliado hasta designar más de 200 variantes estructurales de hemoglobina humana.

¿Qué diferencia a la hemoglobina S de la hemoglobina normal?

Una sola letra en su secuencia de aminoácidos. En la posición 6 de la cadena beta, la hemoglobina normal (hemoglobina A) tiene ácido glutámico, un aminoácido con carga negativa; la hemoglobina S tiene valina, un aminoácido hidrofóbico. El cambio está codificado por una mutación puntual en el gen HBB (sustitución de una adenina por una timina en el sexto codón). Es una diferencia mínima en la secuencia —un cambio de una sola letra en una proteína de cientos de aminoácidos—, pero cambia radicalmente el comportamiento de la molécula: la hemoglobina S polimeriza al desoxigenarse, cosa que la hemoglobina A no hace.

¿Por qué la hemoglobina S solo deforma el glóbulo rojo cuando falta oxígeno?

Porque la conformación tridimensional de la molécula cambia entre el estado oxigenado y el desoxigenado. Cuando la hemoglobina S lleva oxígeno, la valina de la posición 6 queda escondida en el interior de la molécula. Cuando cede el oxígeno y queda desoxigenada, la valina queda expuesta en la superficie, encuentra un bolsillo hidrofóbico complementario en otra molécula de hemoglobina S vecina y se une a él. Así se forman largas fibras de hemoglobina polimerizada que deforman el glóbulo rojo. El proceso es, al principio, reversible: al reoxigenarse, el polímero se deshace. Por eso los episodios clínicos se desencadenan en situaciones que reducen la oxigenación: deshidratación, frío, infecciones, ejercicio intenso o altitud elevada.

¿Cómo se detecta la hemoglobina S en un análisis?

Mediante la electroforesis de hemoglobina, una prueba de laboratorio que separa los distintos tipos de hemoglobina según su carga eléctrica. Cuando se somete la muestra a un campo eléctrico, cada tipo de hemoglobina migra a una velocidad distinta y forma bandas identificables, de modo que se puede detectar la presencia de hemoglobina S y cuantificar su proporción respecto a la hemoglobina A normal. La electroforesis de hemoglobina forma parte del cribado neonatal ("prueba del talón") en la mayoría de las comunidades autónomas españolas, lo que permite diagnosticar la enfermedad en los primeros días de vida. Curiosamente, esta es la misma técnica con la que Linus Pauling descubrió la hemoglobina S en 1949.

Referencias

1. Universidad de Salamanca. Hemoglobina. Dicciomed: diccionario médico-biológico, histórico y etimológico.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Electroforesis de hemoglobina. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Enfermedad de células falciformes. MedlinePlus en español.
4. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Enfermedad de células falciformes. Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos.