Anemia drepanocítica

Qué es la anemia drepanocítica

La anemia drepanocítica es un trastorno hereditario de los glóbulos rojos producido por una mutación puntual en el gen HBB, que codifica la cadena beta de la hemoglobina. La mutación origina una hemoglobina estructuralmente anómala —la hemoglobina S (HbS)—, cuya particularidad es que, cuando cede el oxígeno a los tejidos, sus moléculas polimerizan entre sí formando fibras rígidas en el interior del glóbulo rojo. El hematíe pierde entonces su forma habitual de disco bicóncavo flexible y adopta una silueta alargada, rígida y curvada en forma de hoz: el drepanocito o célula falciforme. De esta deformación se derivan las dos consecuencias clínicas mayores de la enfermedad: por un lado, los glóbulos rojos rígidos obstruyen los vasos sanguíneos pequeños y producen isquemia dolorosa en los tejidos (las características crisis vaso-oclusivas); por otro, se destruyen con mayor rapidez de la normal y generan una anemia hemolítica crónica.

La enfermedad tiene una denominación lingüísticamente llamativa. Anemia drepanocítica, drepanocitosis, anemia falciforme y enfermedad de células falciformes son términos que la literatura médica emplea como sinónimos, aunque con matices: anemia drepanocítica y drepanocitosis son las formas lingüísticamente más precisas, porque la deformación en hoz afecta a los hematíes, no a la anemia en sí. Anemia falciforme es el nombre popular más extendido. Enfermedad de células falciformes —traducción del inglés sickle cell disease— es el término genérico que engloba todos los genotipos con hemoglobina S (no solo la forma homocigota SS, sino también las hemoglobinopatías mixtas SC y Sβ-talasemia).

El término drepanocito deriva del griego δρέπανον (drépanon), que significa literalmente "hoz", el instrumento agrícola con el que los campesinos de la Antigüedad segaban el cereal, combinado con κύτος (kýtos), "célula". La imagen es exacta: los hematíes alterados recuerdan a la curva interior de una hoz. A diferencia de otros términos médicos que hunden sus raíces en la medicina hipocrática, drepanocitosis es un neologismo del siglo XX: aparece por primera vez en francés como drépanocytose en 1952, y de ahí pasa rápidamente al español y a las demás lenguas científicas europeas. La enfermedad es antigua —la mutación se originó en África hace unos siete mil años—, pero el nombre con el que hoy la designamos apenas tiene setenta años de vida.

La palabra paralela falciforme procede del latín falx, falcis, "hoz", con el sufijo -forme, "con forma de": es la traducción latina exacta del drépanon griego. Hoz, falx y drépanon son, en realidad, la misma imagen rural trasladada a la hematología.

La hemoglobina S: por qué el glóbulo rojo se deforma

Para entender la anemia drepanocítica conviene conocer el comportamiento peculiar de la hemoglobina S. La hemoglobina normal del adulto —hemoglobina A— es una proteína formada por cuatro cadenas polipeptídicas, dos alfa y dos beta, unidas a cuatro grupos hemo que son los que transportan el oxígeno. La hemoglobina S se diferencia de la A en un solo aminoácido de la cadena beta: en la posición número 6, donde debería haber ácido glutámico (que tiene carga eléctrica negativa), hay en cambio valina (un aminoácido neutro e hidrofóbico). Es una diferencia aparentemente mínima —un cambio de una sola letra en toda la proteína—, pero sus consecuencias son extraordinarias.

La clave está en que la hemoglobina S se comporta distinto según lleve oxígeno o no. Cuando la hemoglobina S está oxigenada (en los pulmones y en las arterias), la valina queda escondida en el interior de la molécula y el glóbulo rojo mantiene su forma normal. Pero cuando la hemoglobina S cede el oxígeno a los tejidos y queda desoxigenada, la valina queda expuesta y se une a zonas hidrofóbicas de otras moléculas de hemoglobina S vecinas, que hacen lo mismo. En cuestión de milisegundos se forman largas fibras de hemoglobina polimerizada que se agrupan en haces rígidos dentro del glóbulo rojo. El hematíe, que en condiciones normales es un disco deformable capaz de atravesar capilares de diámetro menor que él mismo, se convierte en una estructura rígida con forma de hoz que ya no pasa por los capilares: queda atrapada, se adhiere al endotelio y acaba destruyéndose.

Este fenómeno es reversible al principio: si la hemoglobina S vuelve a oxigenarse rápidamente, el polímero se deshace y el hematíe recupera su forma. Pero con el tiempo, tras ciclos repetidos de polimerización y despolimerización, la membrana del glóbulo rojo se daña de forma definitiva y el hematíe queda falciforme de manera irreversible, incluso en presencia de oxígeno. Los factores que desencadenan la polimerización en la vida diaria del paciente son precisamente los que disminuyen la oxigenación o acidifican la sangre: la deshidratación, el frío, el ejercicio intenso, las infecciones, la altitud, la acidosis o el estrés.

Genotipos: qué significa ser homocigoto, portador o heterocigoto compuesto

La anemia drepanocítica se hereda de forma autosómica recesiva. Cada persona tiene dos copias del gen HBB, una heredada del padre y otra de la madre. Según las combinaciones posibles, el cuadro clínico cambia por completo.

Homocigotos HbSS (anemia drepanocítica clásica). Son las personas que han heredado una copia del gen mutado de cada progenitor. Producen casi exclusivamente hemoglobina S. Es la forma más grave y clásica, y lo que habitualmente se designa en sentido estricto como "anemia drepanocítica" o "anemia falciforme".

Heterocigotos HbAS (rasgo drepanocítico o portadores). Han heredado una copia mutada y una copia normal. Producen una mezcla de hemoglobina A y hemoglobina S, en proporción aproximada del 60 % y 40 %, pero la presencia de hemoglobina A protege frente a la polimerización en la inmensa mayoría de las situaciones. No son enfermos, no presentan síntomas en condiciones habituales, tienen esperanza de vida normal y solo excepcionalmente sufren complicaciones (habitualmente en circunstancias extremas de deshidratación, altitud o ejercicio muy intenso). Sin embargo, pueden transmitir el gen mutado a sus descendientes. Cuando dos portadores tienen hijos, cada hijo tiene un 25 % de probabilidades de ser homocigoto enfermo, un 50 % de ser portador como ellos y un 25 % de no heredar el gen mutado.

Heterocigotos compuestos (hemoglobinopatías mixtas). Son personas que han heredado hemoglobina S de un progenitor y otra hemoglobina anormal del otro. Las combinaciones más frecuentes son la hemoglobinopatía SC (hemoglobina S + hemoglobina C) y la drepanotalasemia o Sβ-talasemia (hemoglobina S + beta talasemia). Producen cuadros de gravedad intermedia, generalmente más leves que la forma homocigota SS pero con sintomatología drepanocítica evidente. Todos ellos se agrupan bajo el paraguas clínico de "enfermedad de células falciformes".

Epidemiología: la paradoja de la malaria

La anemia drepanocítica es una de las enfermedades monogénicas más frecuentes del mundo. La Organización Mundial de la Salud estimó en 2021 una cifra de 7,74 millones de personas con la enfermedad y 515.000 recién nacidos afectados en ese año, con casi el 80 % de los casos concentrados en África subsahariana. Es además la 12.ª causa principal de muerte en menores de cinco años a escala mundial.

La distribución geográfica tiene una explicación evolutiva fascinante, una de las historias más elegantes de la genética de poblaciones: ser portador del rasgo drepanocítico protege frente a la malaria grave. El Plasmodium falciparum, el parásito causante de la forma más letal de malaria, se reproduce en el interior del glóbulo rojo; cuando este glóbulo rojo contiene hemoglobina S, el parásito tiene dificultades para completar su ciclo y el hematíe infectado es eliminado con mayor rapidez por el bazo. La selección natural favoreció, en regiones donde la malaria era endémica, a las personas heterocigotas (portadoras sanas), porque tenían una ventaja de supervivencia frente a la malaria sin sufrir la enfermedad drepanocítica. Esta ventaja mantuvo la mutación en la población a pesar de que los homocigotos —antes de la medicina moderna— rara vez llegaban a la edad reproductiva. Es por eso que la anemia drepanocítica es especialmente prevalente en las poblaciones originarias de África subsahariana, el Mediterráneo, Oriente Medio y la India, y se ha dispersado globalmente con las migraciones históricas y contemporáneas.

En España, la enfermedad era prácticamente desconocida hasta hace unas décadas pero ha pasado a ser una patología emergente por los flujos migratorios. Actualmente se estima que afecta a alrededor de 1.200 personas en el país. Está incluida en el cribado neonatal de la mayoría de las comunidades autónomas (la "prueba del talón"), lo que permite su diagnóstico en los primeros días de vida y la puesta en marcha de medidas preventivas antes de la aparición de complicaciones.

James Herrick (1910) y Linus Pauling (1949): dos hitos de la medicina

La anemia drepanocítica ocupa un lugar especial en la historia de la medicina por dos motivos encadenados. El 15 de noviembre de 1910, el internista de Chicago James Bryan Herrick (1861-1954) publicó en la revista Archives of Internal Medicine un artículo titulado "Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia" ("Glóbulos rojos peculiarmente alargados y en forma de hoz en un caso de anemia grave"). Era la primera descripción en la literatura médica occidental de lo que hoy conocemos como anemia drepanocítica. El paciente era Walter Clement Noel, un estudiante de odontología de 20 años procedente de la isla caribeña de Granada (entonces colonia británica), que había acudido al Chicago Presbyterian Hospital aquejado de anemia, ictericia y episodios dolorosos. En realidad, quien observó primero al microscopio los extraños hematíes fue el residente Ernest E. Irons en 1904, durante el ingreso inicial de Noel, pero fue Herrick —el médico adjunto— quien firmó como único autor la publicación histórica. Noel regresó a Granada tras terminar sus estudios, ejerció como dentista y falleció en 1916 a los 32 años, probablemente a causa de una complicación respiratoria de su enfermedad.

Casi cuarenta años más tarde, en noviembre de 1949, Linus Pauling —que recibiría el Premio Nobel de Química cinco años después— publicó junto con Harvey Itano, S. J. Singer e Ibert Wells un artículo en la revista Science titulado "Sickle cell anemia, a molecular disease". Pauling había demostrado mediante electroforesis que la hemoglobina de los pacientes con anemia drepanocítica migraba a una velocidad distinta a la hemoglobina normal: era una molécula físicamente diferente. La anemia drepanocítica se convirtió así en la primera enfermedad molecular descrita en la historia de la medicina, es decir, la primera enfermedad en la que se demostró que el origen del cuadro clínico era una alteración concreta en la estructura de una proteína. Fue un punto de inflexión: antes de 1949, las enfermedades se clasificaban por sus síntomas o por sus lesiones anatómicas; desde 1949 se abrió una categoría nueva, la de las enfermedades moleculares, que transformaría la medicina entera. El aminoácido exacto responsable de la diferencia (la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena beta) fue identificado en 1956 por Vernon Ingram, completando así la cadena causal completa desde un cambio de una sola base en el ADN hasta la enfermedad clínica.

Manifestaciones clínicas principales

La anemia drepanocítica no es solo una anemia: es una enfermedad multisistémica cuya expresión clínica deriva de los dos mecanismos patogénicos que ya se han descrito (hemólisis crónica y obstrucción vascular). Las manifestaciones empiezan típicamente a partir de los 5-6 meses de vida, cuando la hemoglobina fetal —que protege al recién nacido— es sustituida progresivamente por hemoglobina del adulto (en este caso, hemoglobina S).

Anemia hemolítica crónica. Los drepanocitos viven solo entre 10 y 20 días en la circulación, frente a los 90-120 días de un hematíe normal. La médula ósea intenta compensar aumentando la producción de glóbulos rojos, pero no llega a alcanzar el ritmo de destrucción. El paciente presenta palidez, fatiga, disnea de esfuerzo y, en ocasiones, ictericia por la liberación de bilirrubina procedente de la hemoglobina destruida.

Crisis vaso-oclusivas (crisis de dolor). Son el rasgo clínico más característico. Aparecen de forma brusca y pueden localizarse en cualquier parte del cuerpo, con mayor frecuencia en huesos, tórax, abdomen o articulaciones. Duran horas o días y su intensidad es tal que con frecuencia requieren ingreso hospitalario. Los desencadenantes habituales son la deshidratación, el frío, las infecciones, el estrés o el ejercicio intenso.

Asplenia funcional y susceptibilidad a infecciones. El bazo, por su compleja arquitectura vascular, es uno de los primeros órganos dañados: los drepanocitos se atascan en sus sinusoides y causan microinfartos repetidos que, con el tiempo, convierten el bazo en un órgano fibroso y no funcionante. La pérdida de función esplénica (asplenia funcional) hace a los pacientes especialmente susceptibles a infecciones por bacterias capsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, meningococo), que pueden ser fulminantes en la infancia.

Daño orgánico crónico. La isquemia repetida afecta a múltiples órganos: retinopatía drepanocítica, nefropatía, hipertensión pulmonar, accidentes cerebrovasculares (especialmente en niños), necrosis avascular de la cabeza femoral, úlceras maleolares, priapismo y colelitiasis por la hemólisis crónica.

Complicaciones agudas graves. Incluyen el síndrome torácico agudo (obstrucción de la circulación pulmonar, potencialmente mortal), el secuestro esplénico (atrapamiento masivo de sangre en el bazo con caída brusca de la hemoglobina, sobre todo en niños pequeños) y las crisis aplásicas (detención transitoria de la eritropoyesis, frecuentemente asociadas a infección por parvovirus B19).

Diferenciación con otras hemoglobinopatías y anemias hemolíticas

Conviene distinguir la anemia drepanocítica de otras entidades con las que comparte semejanzas superficiales o forma parte del mismo grupo nosológico de las hemoglobinopatías.

Rasgo drepanocítico. Como se ha explicado, es la condición de portador heterocigoto (HbAS), que no es una enfermedad. Las personas con rasgo drepanocítico son sanas, con esperanza de vida normal y sin síntomas. La distinción es crucial porque tiene implicaciones reproductivas (transmisión a la descendencia), pero no médicas en sentido estricto.

Talasemia. También es una hemoglobinopatía hereditaria, también se transmite de forma autosómica recesiva y también se distribuye geográficamente por la cuenca mediterránea, pero el mecanismo es distinto: en la talasemia se producen cantidades reducidas de cadenas de globina estructuralmente normales, mientras que en la anemia drepanocítica se produce una cantidad normal de cadenas estructuralmente anómalas. Es decir, la talasemia es una hemoglobinopatía cuantitativa y la drepanocitosis, cualitativa. Pueden coexistir en la misma persona (Sβ-talasemia).

Anemias hemolíticas de membrana. La esferocitosis hereditaria y la eliptocitosis hereditaria también producen anemia hemolítica crónica por alteración de la forma del glóbulo rojo, pero la causa está en las proteínas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria, no en la hemoglobina. Las crisis vaso-oclusivas son exclusivas de la drepanocitosis.

Anemias hemolíticas autoinmunes. Producen destrucción de los hematíes por anticuerpos del propio paciente. Son adquiridas, no hereditarias, y el frotis de sangre periférica no muestra drepanocitos, sino esferocitos o aglutinación. La prueba de Coombs es positiva, a diferencia de lo que ocurre en la drepanocitosis.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "drepanocítica"?

Procede del griego δρέπανον (drépanon), que significa "hoz" —el instrumento agrícola con el que se segaba el cereal—, combinado con κύτος (kýtos), "célula". La razón es directa: los glóbulos rojos enfermos, cuando pierden el oxígeno, adoptan una forma alargada y curvada que recuerda a la hoja de una hoz. Curiosamente, el término es muy reciente en la historia del lenguaje médico: aparece documentado por primera vez en francés como drépanocytose en 1952, es decir, es un neologismo del siglo XX, a diferencia de otras palabras médicas de raíz griega que ya usaban los médicos de la Antigüedad. La palabra paralela falciforme deriva del latín falx, falcis, que significa igualmente "hoz": es la misma imagen, expresada en dos lenguas clásicas distintas.

¿Es lo mismo anemia drepanocítica que anemia falciforme?

Sí, son términos sinónimos. Anemia drepanocítica procede del griego (drépanon = hoz), anemia falciforme procede del latín (falx = hoz) y enfermedad de células falciformes es la traducción del inglés sickle cell disease. Hay un matiz lingüístico: algunos autores consideran que "anemia falciforme" es técnicamente inexacto porque lo que tiene forma de hoz son los eritrocitos, no la anemia en sí, por lo que "anemia drepanocítica" o "drepanocitosis" resultan más precisos. En la práctica, los cuatro términos se emplean indistintamente, aunque "enfermedad de células falciformes" suele reservarse para el conjunto de cuadros que comparten la presencia de hemoglobina S (no solo la forma homocigota SS, sino también las variantes SC y Sβ-talasemia).

¿Es lo mismo ser portador del rasgo drepanocítico que tener la enfermedad?

No. La distinción es importante. Los portadores (heterocigotos HbAS) han heredado el gen mutado de solo uno de sus progenitores y producen una mezcla de hemoglobina normal y hemoglobina S. Son sanos, no presentan síntomas en condiciones habituales, tienen esperanza de vida normal y solo excepcionalmente desarrollan complicaciones en situaciones extremas (deshidratación severa, altitud, ejercicio muy intenso). Los enfermos (homocigotos HbSS) han heredado el gen mutado de ambos progenitores y producen casi exclusivamente hemoglobina S, por lo que desarrollan la enfermedad desde los primeros meses de vida. Los portadores pueden transmitir el gen a sus hijos: si ambos miembros de una pareja son portadores, cada hijo tiene un 25 % de probabilidades de ser enfermo.

¿Por qué la anemia drepanocítica es más frecuente en personas de origen africano?

Por una razón evolutiva notable: ser portador del rasgo drepanocítico protege frente a la malaria grave. En las regiones donde la malaria ha sido endémica —África subsahariana, la cuenca mediterránea, Oriente Medio, la India—, las personas heterocigotas tenían una ventaja de supervivencia frente a esta enfermedad sin sufrir la drepanocitosis, lo que favoreció la persistencia de la mutación en la población a lo largo de miles de años. Las migraciones históricas y contemporáneas han extendido la presencia del gen al continente americano y a Europa. No es, por tanto, una enfermedad limitada por raza, sino distribuida geográficamente según la historia evolutiva de la relación entre el ser humano y el Plasmodium falciparum.

¿Qué importancia tiene la anemia drepanocítica en la historia de la medicina?

En 1949, Linus Pauling y sus colaboradores demostraron que la hemoglobina de los pacientes con anemia drepanocítica era una molécula físicamente distinta a la hemoglobina normal. Fue la primera vez que se establecía un vínculo directo entre una enfermedad y una alteración concreta en la estructura de una proteína. La anemia drepanocítica se convirtió así en la primera enfermedad molecular descrita en la historia de la medicina. Este hito marcó el inicio de una forma completamente nueva de entender la patología: hasta entonces, las enfermedades se clasificaban por sus síntomas o por sus lesiones anatómicas; desde 1949 se abrió la categoría de las enfermedades moleculares, que desde entonces ha transformado toda la medicina interna, la genética y la biología celular.

Referencias

1. Universidad de Salamanca. Drepanocitosis. Dicciomed: diccionario médico-biológico, histórico y etimológico.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Enfermedad drepanocítica. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
3. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Enfermedad de células falciformes. Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos.
4. Asociación Española de Pediatría. Anemia de células falciformes. En Familia, AEPED.