Glicosilación

Qué es la glicosilación

El término procede de la raíz griega γλυκύς (glykýs), "dulce", y el sufijo latino -atio, que indica acción o proceso. Llegó al español a través del inglés glycosylation, acuñado en la bioquímica anglosajona del siglo XX. La grafía con u (glucosilación) sigue el patrón de glucosa y sus derivados en español. Ambas coexisten en la literatura biomédica sin diferencia de significado.

Se estima que más de la mitad de las proteínas humanas están glicosiladas. Los glicanos añadidos no se limitan a decorar la superficie de la molécula: influyen en cómo se pliega la cadena polipeptídica, en cuánto tiempo permanece activa antes de ser degradada y en qué células o tejidos la reconocen. Una proteína mal glicosilada puede quedar retenida en el retículo endoplásmico y ser destruida por el sistema de control de calidad de la célula, sin llegar nunca a su destino funcional.

Glicosilación N-ligada y O-ligada

Las dos modalidades principales se distinguen por el tipo de enlace químico entre el azúcar y la proteína, por el compartimento celular donde se inician y por el grado de complejidad de las cadenas resultantes.

La glicosilación N-ligada comienza en el retículo endoplásmico, donde un oligosacárido precursor de catorce residuos de azúcar (tres glucosas, nueve manosas y dos N-acetilglucosaminas) se transfiere en bloque, mediante la enzima oligosacariltransferasa, al nitrógeno de la cadena lateral de una asparagina dentro de la secuencia consenso Asn-X-Ser/Thr (donde X puede ser cualquier aminoácido excepto prolina). A continuación, glucosidasas y manosidasas recortan el oligosacárido en el retículo y en el aparato de Golgi, y nuevas glucosiltransferasas añaden residuos terminales. El resultado final puede ser un glicano de tipo rico en manosa, híbrido o complejo, según el tejido y la proteína.

En la glicosilación O-ligada, el azúcar inicial (habitualmente N-acetilgalactosamina en el tipo mucínico) se añade directamente al oxígeno del grupo hidroxilo de una serina o treonina ya incorporada a la proteína plegada. El proceso ocurre en el Golgi, sin oligosacárido precursor y sin secuencia consenso estricta. Las cadenas suelen ser más cortas que las N-ligadas y pueden extenderse con galactosa, ácido siálico y fucosa en distintas combinaciones. Las mucinas del epitelio respiratorio y digestivo llevan centenares de O-glicanos agrupados en dominios ricos en serina y treonina, lo que les otorga la viscosidad y la resistencia a proteasas que caracterizan al moco.

Glicosilación, glicación y O-GlcNAcilación

Conviene no confundir glicosilación con glicación. La glicosilación es un proceso enzimático, regulado y selectivo. La glicación, en cambio, es una reacción química no enzimática en la que la glucosa circulante se une espontáneamente a proteínas, sin intervención de enzimas. El producto más conocido de la glicación es la hemoglobina glicosilada (HbA1c), que refleja el nivel medio de glucemia durante los dos o tres meses previos. El nombre tradicional induce a confusión, porque el proceso real es una glicación, no una glicosilación.

Existe además una tercera variante, la O-GlcNAcilación, en la que un residuo de N-acetilglucosamina se une y se retira cíclicamente de serinas y treoninas de proteínas nucleares y citoplásmicas. Ese dinamismo la acerca más a la fosforilación que a la glicosilación clásica, y se le atribuyen funciones reguladoras sobre la transcripción génica y la señalización celular.

Preguntas frecuentes

¿«Glicosilación» y «glucosilación» significan cosas diferentes?

No. Son dos grafías del mismo concepto, una más próxima al griego original (glico-) y otra adaptada al patrón español (gluco-). La literatura biomédica en español utiliza ambas indistintamente.

¿Qué sucede cuando la glicosilación falla?

Los defectos congénitos de la glicosilación (CDG, por sus siglas en inglés) constituyen un grupo creciente de enfermedades hereditarias multisistémicas. Se han identificado más de 170 tipos, causados por mutaciones en genes que codifican glucosiltransferasas, glucosidasas o transportadores de nucleótidos-azúcar. Las manifestaciones clínicas son muy variables: retraso del desarrollo, alteraciones neurológicas, coagulopatías, hepatopatía y anomalías esqueléticas pueden presentarse en distintas combinaciones.

¿Por qué importa la glicosilación en la fabricación de medicamentos biológicos?

Porque el patrón de glicosilación de un anticuerpo monoclonal o de una hormona recombinante afecta directamente a su eficacia, su vida media en el organismo y su capacidad para desencadenar reacciones inmunitarias no deseadas. Producir la misma proteína en líneas celulares diferentes puede generar patrones de glicosilación distintos, y esa diferencia basta para alterar el perfil farmacológico del producto. El control de la glicosilación es, por tanto, uno de los puntos críticos en la producción de biosimilares.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Prueba de hemoglobina glicosilada (HbA1c). MedlinePlus en español. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/a1c.html
2. Varki A, Cummings RD, Esko JD, et al. Essentials of Glycobiology. 4th edition. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2022.
3. MetwareBio. N-Linked vs O-Linked Glycosylation: Beyond the Basics. Disponible en: https://www.metwarebio.com/n-linked-vs-o-linked-glycosylation-structure-function-disease/
4. Real Academia Española. Glucosa. Diccionario de la lengua española, 23.ª edición.