Síndrome de DiGeorge

Qué es el síndrome de DiGeorge

El síndrome de DiGeorge —también llamado síndrome de deleción 22q11.2, síndrome velocardiofacial, síndrome de Shprintzen o, con menor frecuencia, anomalía de DiGeorge— designa un trastorno genético congénito que resulta de la pérdida de aproximadamente 3 millones de pares de bases en la banda q11.2 del cromosoma 22. Esa región contiene entre 30 y 40 genes, varios de ellos implicados en el desarrollo embrionario de estructuras derivadas de las bolsas faríngeas tercera y cuarta. El resultado es un cuadro multisistémico cuya expresión varía enormemente de un individuo a otro: algunos pacientes presentan un único defecto leve; otros acumulan cardiopatía, inmunodeficiencia, hipoparatiroidismo y anomalías palatinas.

El epónimo honra al pediatra y endocrinólogo estadounidense Angelo M. DiGeorge (1921-2009), que en 1965 describió una serie de lactantes con ausencia congénita de timo y paratiroides asociada a hipocalcemia e infecciones recurrentes. Su comunicación formal, presentada en 1968, estableció el cuadro como entidad clínica independiente. Durante las décadas siguientes, otros autores describieron de forma separada lo que hoy sabemos que era el mismo trastorno: Robert Shprintzen, cirujano especializado en anomalías palatinas, definió en 1978 el "síndrome velocardiofacial" a partir de un grupo de pacientes con insuficiencia velofaríngea, cardiopatía y facies característica. No fue hasta 1981, cuando de la Chapelle y colaboradores identificaron la deleción cromosómica subyacente, que comenzó a unificarse la maraña de denominaciones bajo un solo mecanismo genético.

En 1993, el genetista británico John Burn propuso el acrónimo CATCH 22 (Cardiac defects, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, cromosoma 22) como nombre unificador, pero la coincidencia con la novela de Joseph Heller —cuya expresión alude a una situación sin salida— hizo que la denominación se abandonara rápidamente. La tendencia actual es emplear "síndrome de deleción 22q11.2" como término genérico, aunque en la práctica clínica el epónimo "síndrome de DiGeorge" sigue siendo el más reconocido en español.

Desarrollo embrionario del defecto: cresta neural y bolsas faríngeas

La base del síndrome es un defecto en la migración de las células de la cresta neural. Durante las primeras semanas de gestación, estas células —originadas en el tubo neural— migran hacia los arcos faríngeos (también llamados arcos branquiales) tercero y cuarto, donde participan en la formación de estructuras muy dispares: el timo, las glándulas paratiroides, el tracto de salida del corazón (la porción conotruncal) y parte del esqueleto y la musculatura craneofacial. La deleción de la región 22q11.2 compromete varios de los genes que dirigen esa migración; entre ellos destaca TBX1, un factor de transcripción cuya pérdida se considera responsable de buena parte del fenotipo cardíaco y craneofacial.

Lo que hace especialmente variable al síndrome es que la extensión de la deleción no predice con fiabilidad la gravedad clínica. Dos pacientes con la misma deleción de 3 Mb pueden presentar cuadros clínicos muy distintos, lo que sugiere la intervención de genes modificadores en otras regiones del genoma, factores epigenéticos y variabilidad estocástica del propio proceso migratorio.

Órganos y sistemas afectados

Timo. La hipoplasia o la aplasia del timo es la manifestación inmunológica cardinal. El timo es el órgano donde maduran los linfocitos T, de modo que su desarrollo deficiente produce un déficit predominantemente celular que encuadra al síndrome dentro de las inmunodeficiencias primarias. En la mayoría de los pacientes el déficit es parcial y mejora con la edad a medida que se expanden clones de células T periféricas; solo una minoría presenta la forma completa, con ausencia total de timo y compromiso inmunológico grave.

Glándulas paratiroides. La hipoplasia o agenesia de las paratiroides provoca hipoparatiroidismo con la consiguiente hipocalcemia. En el periodo neonatal, esa caída del calcio puede manifestarse como tetania o como convulsiones, y a menudo constituye el primer signo que alerta al clínico.

Corazón. Aproximadamente dos tercios de los pacientes presentan alguna cardiopatía congénita, con predominio de las malformaciones conotruncales: tetralogía de Fallot, interrupción del arco aórtico, tronco arterioso común y comunicación interventricular, entre otras.

Paladar y habla. Más del 65 % de los afectados tiene algún grado de anomalía palatina: paladar hendido submucoso, úvula bífida o insuficiencia velofaríngea, que produce habla hipernasal y dificultades para la alimentación en los primeros meses. La insuficiencia del velo del paladar es una de las manifestaciones que con más frecuencia pasan inadvertidas en la exploración neonatal.

Confirmación genética

La sospecha clínica se establece ante la combinación de dos o más de las manifestaciones descritas —sobre todo cuando se asocian cardiopatía conotruncal e hipocalcemia neonatal— y se confirma mediante la detección de la deleción 22q11.2 con técnicas como la hibridación fluorescente in situ (FISH), la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) o el array de hibridación genómica comparada (array-CGH). Alrededor del 90 % de los casos son mutaciones de novo; en el 10 % restante la deleción se hereda de un progenitor con patrón autosómico dominante.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "síndrome de DiGeorge"?

Del pediatra y endocrinólogo Angelo M. DiGeorge, que describió el cuadro en 1965 en una serie de lactantes sin timo ni paratiroides. El apellido DiGeorge es de origen italiano (di equivale a "de"), y en la forma castellanizada suele escribirse "de DiGeorge" para respetar la preposición española.

¿Es lo mismo "síndrome de DiGeorge" que "síndrome velocardiofacial"?

Sí. Ambos nombres —junto con "síndrome de Shprintzen" y el acrónimo CATCH 22— designan manifestaciones del mismo espectro causado por la deleción 22q11.2. La diferencia histórica es que cada autor describió la entidad desde su especialidad (endocrinología pediátrica, cirugía palatina, genética), y durante años se creyó que eran cuadros distintos.

¿Cuántas personas lo tienen?

La prevalencia estimada es de 1 caso por cada 4.000 nacidos vivos, aunque probablemente esté infradiagnosticado porque las formas leves pueden pasar inadvertidas. Afecta por igual a ambos sexos y no muestra predilección por ningún grupo étnico.

¿Se hereda siempre de los padres?

No. La mayoría de los casos (en torno al 90 %) son de novo: la deleción ocurre de forma espontánea durante la formación de los gametos o en las primeras divisiones del embrión. Solo alrededor de un 10 % se hereda de un progenitor portador, con un patrón autosómico dominante que implica un 50 % de probabilidad de transmisión a cada hijo.

¿Por qué los pacientes tienen expresiones clínicas tan distintas?

Porque la gravedad no depende solo del tamaño de la deleción, sino también de genes modificadores localizados en el alelo no delecionado o en otros cromosomas, de factores epigenéticos y de la variabilidad inherente a la migración de las células de la cresta neural. Dos hermanos con la misma deleción pueden tener cuadros clínicos muy diferentes.

Referencias

1. Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD/NIH). Síndrome de la deleción 22q11.2. Genetic and Rare Diseases Information Center.
2. Orphanet. Síndrome de deleción 22q11.2. Portal de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
3. Mayo Clinic. Síndrome de DiGeorge (síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2). Mayo Clinic en español.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. 22q11.2 deletion syndrome. MedlinePlus Genetics.