Deleción 22q11.2

Qué es la deleción 22q11.2

La región cromosómica 22q11.2 alberga entre 30 y 40 genes dispuestos en un tramo de aproximadamente 3 millones de pares de bases (3 megabases). Cuando uno de los dos cromosomas 22 pierde parte o la totalidad de este segmento, el resultado es una situación de haploinsuficiencia para los genes incluidos en la región perdida: el individuo dispone de una sola copia funcional de cada uno de ellos, en lugar de las dos habituales.

Su nomenclatura tiene su propia historia, algo enrevesada. En 1968, el pediatra endocrinólogo Angelo DiGeorge describió en Filadelfia un cuadro neonatal con ausencia de timo, hipocalcemia por hipoparatiroidismo y predisposición a infecciones, al que se llamó síndrome de DiGeorge. Quince años después, Robert Shprintzen caracterizó por separado un patrón de anomalías que incluía cardiopatía conotruncal, insuficiencia velofaríngea y rasgos faciales peculiares, que recibió el nombre de síndrome velocardiofacial. Con el tiempo aparecieron aún más etiquetas: síndrome de anomalías conotruncales, síndrome de Cayler, forma autosómica dominante del síndrome de Opitz G/BBB.

Fueron los avances en citogenética molecular de los años noventa los que permitieron descubrir que todos estos cuadros compartían la misma base genética. Para evitar la confusión generada por tantos nombres, se adoptó la denominación "síndrome de deleción 22q11.2", basada en la causa genética subyacente.

Mecanismo genético y gen TBX1

Unas secuencias repetitivas de ADN, conocidas como repeticiones de bajo número de copias (LCR22, low copy repeats), flanquean la región 22q11.2. Estas repeticiones favorecen el alineamiento incorrecto de los cromosomas homólogos durante la meiosis y, como consecuencia, la recombinación homóloga no alélica (NAHR). El resultado habitual de ese error es una deleción de 3 megabases en uno de los cromosomas y una duplicación recíproca en el otro.

Alrededor del 85 por ciento de los pacientes presentan la deleción típica de 3 Mb, que abarca la región comprendida entre LCR22-2 y LCR22-4. Un porcentaje menor (en torno al 7 por ciento) tiene una deleción más pequeña, de 1,5 Mb, limitada al tramo entre LCR22-2 y LCR22-3a. Los casos restantes presentan deleciones atípicas de extensión variable.

De todos los genes contenidos en la región, el que se ha asociado de forma más consistente con las manifestaciones del síndrome es TBX1, un factor de transcripción de la familia T-box que interviene en el desarrollo embrionario de las estructuras derivadas de la cresta neural. La cresta neural es una población celular transitoria del embrión que migra para dar origen, entre otras cosas, al timo, las glándulas paratiroides, el tracto de salida del corazón y ciertas estructuras del paladar. Una sola copia funcional de TBX1 no basta para que ese proceso transcurra con normalidad en todos los tejidos.

Espectro clínico de la deleción 22q11.2

La variabilidad es el rasgo más llamativo de este síndrome. Dos personas con exactamente la misma deleción pueden tener manifestaciones muy diferentes; en algunos casos, un progenitor portador permanece asintomático mientras su hijo presenta un cuadro grave. Esa discordancia fenotípica se atribuye a la influencia de genes modificadores en el cromosoma homólogo intacto y en otros cromosomas, además de a factores epigenéticos.

Las anomalías cardíacas aparecen en aproximadamente dos tercios de los afectados. Las más características son las malformaciones conotruncales: comunicación interventricular, tetralogía de Fallot, truncus arterioso e interrupción del arco aórtico. Hay niños cuya cardiopatía se detecta en periodo neonatal y requiere corrección temprana, mientras que otros presentan defectos menores que pasan inadvertidos durante años.

Más del 65 por ciento de los pacientes presentan anomalías del paladar. No siempre se trata de un paladar hendido evidente: la insuficiencia velofaríngea subclínica y el paladar hendido submucoso (detectable por una úvula bífida) son más frecuentes que la hendidura abierta. El resultado funcional es habla hipernasal y dificultades en la alimentación del lactante.

La hipoplasia del timo provoca grados variables de inmunodeficiencia, predominantemente celular. El hipoparatiroidismo, cuando está presente, se manifiesta por hipocalcemia, que en el recién nacido puede causar convulsiones. Y la esfera neuropsiquiátrica merece mención aparte: se han documentado dificultades de aprendizaje, trastornos del espectro autista y, en la edad adulta, un riesgo de esquizofrenia unas veinte veces superior al de la población general.

Herencia y recurrencia

Aproximadamente el 90 por ciento de los casos aparecen de novo: la deleción se ha producido como un error meiótico en uno de los progenitores, ninguno de los cuales es portador. La herencia es autosómica dominante, lo que significa que un progenitor afectado tiene un 50 por ciento de probabilidad de transmitir la deleción a cada hijo. Se recomienda estudio genético de ambos progenitores cuando se diagnostica la deleción en un niño, porque hasta un 7-8 por ciento de los padres resultan ser portadores con manifestaciones leves no reconocidas previamente.

Preguntas frecuentes

¿Por qué este síndrome tiene tantos nombres?

Porque se describió clínicamente varias veces, por grupos distintos, antes de que se identificase la causa genética común. DiGeorge lo definió por la ausencia de timo e hipocalcemia; Shprintzen, por la cardiopatía y las anomalías palatinas; otros autores, por rasgos faciales. Cuando la citogenética molecular demostró que todas estas descripciones correspondían a la misma deleción, se decidió unificar la nomenclatura. El nombre basado en la localización cromosómica (22q11.2) es el preferido hoy en la literatura médica, aunque "síndrome de DiGeorge" sigue usándose con frecuencia en la práctica clínica.

¿Es una enfermedad rara?

Sí, formalmente se clasifica como enfermedad rara, pero dentro de ese grupo es relativamente frecuente. La prevalencia de 1:4 000 nacimientos la convierte en la microdeleción más común en humanos. Hay razones para pensar que la cifra real pueda ser aún mayor, dado que los casos con manifestaciones leves pasan a menudo sin diagnosticar.

¿Se puede heredar de un progenitor sin manifestaciones aparentes?

Sí. La variabilidad fenotípica es tal que un progenitor portador puede tener una expresión tan leve que nunca haya sido estudiado. Por eso, cuando se identifica la deleción en un niño, se recomienda realizar el estudio genético a ambos padres para descartar que uno de ellos sea portador.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics. 22q11.2 deletion syndrome.
2. Orphanet. Síndrome de deleción 22q11.2.
3. Mayo Clinic en español. Síndrome de DiGeorge (síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2): síntomas y causas.
4. KidsHealth en español (Nemours). Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 (Síndrome de DiGeorge).