Microdeleción

Qué es una microdeleción

El cariotipo estándar, incluso en su versión de alta resolución, distingue con dificultad alteraciones menores de unas 5 megabases. Por debajo de esa cifra, un segmento cromosómico puede faltar por completo sin que el patrón de bandas lo delate. Cuando esa pérdida invisible al microscopio arrastra varios genes contiguos, y no uno solo, el resultado clínico se conoce como microdeleción.

Casi siempre, el mecanismo por el que se produce enfermedad es la haploinsuficiencia: con una sola copia funcional de cada uno de los genes implicados, la célula no dispone de la dosis génica necesaria para su función normal. Como suelen verse afectados varios genes a la vez, el cuadro clínico resultante combina rasgos de origen distinto, a menudo en órganos y sistemas sin relación aparente entre sí.

Un concepto con fecha de nacimiento

El pediatra estadounidense Roger Schmickel propuso en 1986, en la revista Journal of Pediatrics, el término "síndrome de gen contiguo" para nombrar precisamente este fenómeno: un conjunto de manifestaciones clínicas que, analizadas por separado, podrían atribuirse a genes distintos, pero que en realidad comparten una única causa física, la vecindad de esos genes en un mismo tramo cromosómico. La expresión "microdeleción" y "síndrome de gen contiguo" se usan hoy de forma prácticamente intercambiable.

Desde entonces, el diagnóstico ha cambiado de herramienta varias veces. Durante años, la hibridación fluorescente in situ, capaz de confirmar o descartar la pérdida de una región cromosómica concreta ya sospechada por la clínica, fue la técnica de referencia. Los análisis de micromatrices cromosómicas, que rastrean todo el genoma sin necesidad de una sospecha previa, han desplazado después a la FISH como primera opción en muchos protocolos diagnósticos.

Ejemplos y su reverso, la microduplicación

La microdeleción más frecuente en el ser humano afecta a la región 22q11.2 y causa el síndrome de DiGeorge. Otras regiones dan lugar a cuadros bien documentados: la deleción de 7q11.23 produce el síndrome de Williams-Beuren; la de 4p16.3, el síndrome de Wolf-Hirschhorn; la de 17p11.2, el síndrome de Smith-Magenis.

La región 15q11-q13 ilustra algo poco intuitivo: la misma pérdida cromosómica, según de qué progenitor proceda el cromosoma afectado, produce dos enfermedades completamente distintas. Si el segmento perdido es el heredado del padre, el resultado es el síndrome de Prader-Willi. Si el que falta es el heredado de la madre, el resultado es el síndrome de Angelman. El fenómeno se debe a la impronta genómica, un mecanismo por el que ciertos genes de esa región solo se expresan desde el cromosoma paterno o solo desde el materno.

Todo segmento susceptible de perderse es, en principio, susceptible también de duplicarse por el mismo mecanismo. Cuando ocurre lo segundo se habla de microduplicación, el reverso de la microdeleción. Las microduplicaciones suelen producir efectos clínicos parecidos a los de la deleción del mismo segmento, aunque por lo general de menor intensidad.

Preguntas frecuentes

¿Qué tamaño tiene una microdeleción?

Habitualmente entre 1 y 3 megabases, siempre por debajo del límite de detección de un cariotipo convencional, situado en torno a las 5 megabases.

¿Se ve una microdeleción en un cariotipo normal?

No. Por definición, escapa a la resolución del cariotipo estándar. Requiere hibridación fluorescente in situ o un análisis de micromatrices cromosómicas para confirmarse.

¿Quién introdujo el concepto de síndrome de gen contiguo?

El pediatra Roger Schmickel, en un artículo de 1986 publicado en el Journal of Pediatrics, tras observar que ciertos cuadros clínicos combinaban rasgos que no encajaban con la alteración de un único gen.

¿La misma microdeleción produce siempre la misma enfermedad?

No necesariamente. El ejemplo más claro es la región 15q11-q13: la pérdida del segmento paterno causa el síndrome de Prader-Willi, y la pérdida del segmento materno, el síndrome de Angelman, por efecto de la impronta genómica.

Referencias

1. Manual MSD, versión para profesionales. Síndromes de microdeleción y microduplicación génica.
2. Schmickel RD. Contiguous gene syndromes: a component of recognizable syndromes. Journal of Pediatrics. 1986;109(2):231-241.
3. Chung MS, Langouët M, Chamberlain SJ, Carmichael GG. Prader-Willi syndrome: reflections on seminal studies and future therapies. Open Biology. 2020.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Síndromes de deleción cromosómica.