Síndrome de Prader-Willi

Qué es el síndrome de Prader-Willi

Lo describieron en 1956 tres médicos de Zúrich que abordaban el mismo caso desde ángulos distintos: Andrea Prader, endocrinólogo pediátrico; Heinrich Willi, responsable de la unidad de neonatología; y Alexis Labhart, internista especializado en metabolismo. Publicaron sus observaciones sobre nueve niños con talla baja, discapacidad intelectual, obesidad y manos y pies muy pequeños en una revista suiza de escasa difusión y en alemán, lo que retrasó su reconocimiento internacional hasta bien entrada la década de 1960. El nombre original citaba a los tres autores; en Estados Unidos se simplificó por razones de extensión, y el de Labhart terminó por desaparecer del uso corriente pese a que Prader insistió durante años en reivindicar su aportación.

La causa genética tardó todavía más en llegar. No fue hasta 1981 cuando David Ledbetter y su equipo, en un artículo publicado en el New England Journal of Medicine, relacionaron el cuadro con una pérdida de material en el cromosoma 15. Aquel hallazgo, además de resolver una incógnita clínica de veinticinco años, se convirtió en una de las primeras pruebas sólidas de que el origen parental de un gen, y no solo su secuencia, puede determinar si una persona enferma o no.

Mecanismo genético: la impronta del cromosoma 15

La región 15q11-q13 contiene varios genes que el organismo silencia por completo cuando provienen de la madre; solo se leen si llegan por vía paterna. Este fenómeno, llamado impronta genómica, hace que perder esa copia paterna equivalga a no tener ninguna copia activa, aunque la materna siga intacta en el núcleo de cada célula.

Esa pérdida se produce por tres vías distintas. En torno al 75-80 % de los casos, el cromosoma 15 de origen paterno presenta una deleción de la región 15q11-q13. Entre el 20 y el 25 % se debe a una disomía uniparental materna: el hijo hereda sus dos copias del cromosoma 15 de la madre y ninguna del padre, de modo que, aunque el material genético esté completo, falta por entero la versión paterna que debía activarse. El mecanismo restante, mucho más raro, es un defecto de impronta: ambos cromosomas proceden de un progenitor distinto, como sería lo normal, pero el marcado epigenético que distingue el de origen paterno del materno no se establece correctamente. Esta última vía, aunque minoritaria, es la que conlleva mayor riesgo de recurrencia en futuros embarazos si el padre porta el defecto.

De la hipotonía a la hiperfagia: dos fases de un mismo origen

El hipotálamo regula, entre otras cosas, el apetito, la saciedad y varios ejes hormonales, y es precisamente esa estructura la que la falta de expresión génica deja mal calibrada. Al nacer, esta disfunción se traduce en una marcada debilidad muscular que dificulta la succión y el llanto. Con los años, sin que cambie nada en la alimentación del niño, el mismo circuito hipotalámico empieza a fallar en sentido contrario: desaparece la sensación de saciedad y aparece un apetito difícil de frenar, con el consiguiente riesgo de obesidad grave si el acceso a la comida no se controla de forma estricta.

No es, por tanto, un trastorno de la conducta alimentaria en el sentido habitual del término. La causa está en la señal hipotalámica que informa al cerebro de si el cuerpo necesita comer, no en la voluntad de quien come.

Diferenciación con otros cuadros

La misma región 15q11-q13 da lugar a un trastorno completamente distinto, el síndrome de Angelman, cuando la copia perdida o silenciada es la de origen materno en lugar de la paterna. Ambos comparten cromosoma y mecanismo de impronta, pero el resultado clínico no guarda ningún parecido entre sí, lo que convierte a esta pareja en uno de los ejemplos más citados de cómo el origen parental de un gen puede pesar tanto como su propia secuencia.

Frente a otros síndromes que también cursan con obesidad de origen genético, como el síndrome de Bardet-Biedl o el síndrome de Alström, el de Prader-Willi se distingue por la hipotonía neonatal grave como primer signo y por el patrón genético concreto del cromosoma 15, que las pruebas de metilación e hibridación in situ permiten confirmar.

Epidemiología

La prevalencia al nacer se sitúa entre 1 de cada 15 000 y 1 de cada 30 000 nacimientos. La inmensa mayoría de los casos son esporádicos, sin antecedentes familiares previos; solo el defecto de impronta hereditario, la causa menos frecuente de las tres, se transmite con un riesgo de recurrencia que puede llegar al 50 % en la descendencia de un padre portador.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre Prader-Willi y por qué no incluye a Labhart?

Los tres médicos suizos que lo describieron en 1956, Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi, firmaron el artículo original como Prader-Labhart-Willi. El nombre de Labhart se fue perdiendo con los años, sobre todo en la literatura estadounidense, aunque algunas fuentes europeas todavía citan el síndrome con los tres apellidos.

¿El síndrome de Prader-Willi se hereda de padres a hijos?

Casi nunca. La gran mayoría de los casos surgen de novo, sin que ninguno de los progenitores porte la alteración genética. La excepción es el defecto de impronta, responsable de una pequeña fracción de los casos, en el que sí existe un riesgo real de transmisión.

¿Es lo mismo que el síndrome de Angelman?

No, aunque comparten el mismo tramo de cromosoma 15. La diferencia decisiva está en de qué progenitor procede la copia afectada: paterna en el Prader-Willi, materna en el Angelman. Ese único detalle basta para producir dos cuadros clínicos sin apenas puntos en común.

¿Todas las personas con Prader-Willi desarrollan obesidad?

La hiperfagia sin sensación de saciedad es una característica constante del cuadro y el principal factor de riesgo de obesidad grave, pero su expresión concreta varía de una persona a otra y depende en buena medida del grado de control del acceso a los alimentos desde la infancia.

Referencias

1. Orphanet. Síndrome de Prader-Willi.
2. Pediatría Integral. Enfermedades por alteración de la impronta genética: síndrome de Prader-Willi y de Angelman.
3. Rare Disease Advisor. Prader-Willi Syndrome History.
4. Wikipedia. Heinrich Willi.