Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal

Qué es el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal

Se denomina eje hipotálamo-hipófiso-gonadal al sistema de señalización hormonal escalonada que gobierna la maduración sexual, la producción de gametos y la síntesis de esteroides sexuales. El nombre describe, de forma literal, los tres pisos anatómicos del circuito: el hipotálamo (del griego ὑπό, «debajo», y θάλαμος, «cámara»), la hipófisis (del griego ὑπόφυσις, «excrecencia que nace por debajo») y las gónadas (del griego γονή, «semilla, generación»). La abreviatura habitual en la literatura médica es eje HHG, o HPG en textos en inglés (hypothalamic-pituitary-gonadal axis).

Forma parte de la red de ejes neuroendocrinos que comparten el tramo hipotálamo-hipofisario: el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo utilizan la misma arquitectura de retroalimentación, con hormonas hipotalámicas distintas y glándulas efectoras diferentes. Lo que singulariza al eje gonadal es su capacidad de funcionar en dos modos: tónico y continuo en el varón, cíclico y oscilante en la mujer.

Organización funcional en tres niveles

Neuronas especializadas del hipotálamo, concentradas en el núcleo arqueado y el área preóptica, sintetizan la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), un decapéptido que viaja por el sistema porta hipofisario hasta las células gonadotropas de la adenohipófisis. La GnRH no se vierte de forma continua: se libera en pulsos discretos, con intervalos que oscilan entre 60 y 120 minutos en el varón adulto y varían según la fase del ciclo ovárico en la mujer.

Esa pulsatilidad no es un detalle menor. Ernst Knobil demostró en los años ochenta, trabajando con monos rhesus, que la frecuencia de los pulsos determina qué gonadotropina se libera de forma preferente: pulsos rápidos favorecen la secreción de LH, pulsos más espaciados favorecen la de FSH. Si la GnRH se administra de forma continua, en lugar de pulsátil, los receptores de las células gonadotropas se internalizan y degradan. La hipófisis deja de responder. Esa paradoja tiene aplicación clínica, porque los agonistas de GnRH de acción prolongada aprovechan precisamente ese efecto para suprimir el eje en determinadas situaciones médicas.

En el tercer escalón, LH y FSH actúan sobre las gónadas. En el testículo, la LH estimula a las células de Leydig para producir testosterona, mientras que la FSH actúa sobre las células de Sertoli y sostiene la espermatogénesis. En el ovario, la FSH promueve el crecimiento folicular y la producción de estrógenos, y la LH desencadena la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. Las diferencias van más allá: el ovario presenta una peculiaridad que no existe en el testículo, que es la capacidad de generar un pico de retroalimentación positiva. Cuando la concentración de estradiol supera un umbral sostenido durante unas 36 horas, la señal de freno se invierte y provoca la descarga masiva de LH que desencadena la ovulación.

Circuitos de retroalimentación y neuronas kisspeptina

Los esteroides sexuales producidos por las gónadas cierran el circuito actuando sobre el hipotálamo y la hipófisis. La retroalimentación negativa constituye el mecanismo habitual: la testosterona (en parte convertida a estradiol por la aromatasa) frena la secreción de GnRH, y la inhibina B, producida por las células de Sertoli o los folículos ováricos, suprime selectivamente la FSH sin apenas afectar a la LH.

Un avance importante en la comprensión de este circuito llegó en 2003, cuando dos grupos de investigación independientes identificaron el papel de las neuronas kisspeptina del núcleo arqueado. Estas neuronas actúan como integradoras de señales metabólicas, nutricionales y fotoperiódicas, y modulan la frecuencia de los pulsos de GnRH. El hallazgo explicó por qué situaciones como la desnutrición grave, el ejercicio extenuante o el estrés crónico pueden silenciar el eje gonadal sin que exista una lesión estructural en el hipotálamo ni en la hipófisis.

Activación del eje durante la pubertad

El eje HHG no se enciende por primera vez en la pubertad. Ya durante la vida fetal y los primeros meses tras el nacimiento existe actividad pulsátil de GnRH y secreción transitoria de gonadotropinas (un período que algunos autores denominan «minipubertad»). Hacia el final del primer año, mecanismos inhibitorios del sistema nervioso central silencian el eje, que permanece quiescente durante toda la infancia.

La reactivación puberal depende de la desinhibición progresiva de las neuronas de GnRH, mediada en gran parte por las neuronas kisspeptina. Los primeros pulsos son nocturnos y de baja amplitud. El eje va ganando potencia hasta que la frecuencia y la intensidad de los pulsos son suficientes para sostener la esteroidogénesis gonadal y, con ella, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. En la mujer, el establecimiento del patrón cíclico tarda habitualmente entre uno y tres años después de la primera menstruación; durante ese intervalo, los ciclos pueden ser irregulares y anovulatorios.

Diferenciación con el eje hipófiso-gonadal

La denominación «eje hipófiso-gonadal» describe el mismo sistema omitiendo el escalón hipotalámico. En la práctica clínica ambos términos se usan a menudo de forma intercambiable, pero la forma completa (hipotálamo-hipófiso-gonadal) refleja mejor la realidad fisiológica, porque es el hipotálamo, con la GnRH y las neuronas kisspeptina, el que marca el ritmo del circuito. Omitir ese nivel equivale a describir una cadena de mando dejando fuera al que da la primera orden. No es incorrecto hablar de «eje hipófiso-gonadal» cuando el contexto se centra en el tramo LH/FSH-gónadas, pero conviene saber que el generador del ritmo está un piso más arriba.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «eje hipotálamo-hipófiso-gonadal»?

De la combinación de los tres niveles anatómicos que forman el circuito. «Hipotálamo» deriva del griego ὑπό (debajo) y θάλαμος (cámara); «hipófisis», de ὑπόφυσις (excrecencia que crece por debajo del cerebro); y «gonadal» procede de γονή (semilla, generación). El término describe literalmente un eje vertical que va de la base del cerebro hasta las glándulas reproductoras.

¿Es lo mismo el eje HHG que el eje HPG?

Sí. HPG es la sigla inglesa (hypothalamic-pituitary-gonadal), mientras que HHG es la sigla en español. Designan el mismo circuito neuroendocrino.

¿El eje gonadal funciona igual en el varón y en la mujer?

No del todo. En el varón, la secreción de GnRH y de gonadotropinas es relativamente constante (modo tónico), lo que mantiene una producción estable de testosterona y espermatozoides. En la mujer, el patrón es cíclico: la frecuencia de los pulsos de GnRH cambia a lo largo del ciclo menstrual, y existe un fenómeno de retroalimentación positiva por estradiol que no tiene equivalente masculino. Esa diferencia explica, entre otras cosas, por qué la ovulación ocurre en un momento preciso del ciclo y no de forma continua.

¿Qué ocurre cuando el eje se silencia en una persona adulta?

Si el freno se origina en el hipotálamo o la hipófisis, las gonadotropinas caen y las gónadas dejan de recibir la orden de producir esteroides sexuales. El resultado es un hipogonadismo que los endocrinólogos llaman «hipogonadotrópico», porque las gonadotropinas están bajas. Es lo que sucede, por ejemplo, en la amenorrea hipotalámica funcional asociada a malnutrición o estrés. Conviene no confundirlo con el hipogonadismo primario, donde el fallo está en la gónada misma y las gonadotropinas se elevan como intento de compensación.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Hipogonadismo hipogonadotrópico. MedlinePlus en español.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Endocrinología reproductiva masculina.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Endocrinología reproductiva femenina.
4. Asociación Española de Ginecología y Obstetricia (AEGO). Fisiología de la reproducción.