Chediak-Higashi

Qué es el síndrome de Chédiak-Higashi

El síndrome de Chédiak-Higashi (CHS) es una enfermedad genética rara que pertenece al grupo de las inmunodeficiencias primarias con albinismo. La mutación responsable afecta al gen LYST (Lysosomal Trafficking Regulator), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (locus 1q42). La proteína LYST regula el tráfico y la fusión de lisosomas; cuando falta o es defectuosa, los lisosomas y los orgánulos relacionados —melanosomas en los melanocitos, gránulos azurófilos en los neutrófilos, gránulos densos en las plaquetas— se fusionan de forma descontrolada y generan estructuras gigantes no funcionales.

El nombre del síndrome combina los apellidos de dos médicos que, de manera independiente, describieron las anomalías hematológicas de la enfermedad. Moisés Chédiak (a veces transcrito Chediak), hematólogo cubano nacido en una familia de origen libanés, publicó en 1952 una serie de observaciones sobre inclusiones leucocitarias anómalas en pacientes pediátricos. Dos años después, en 1954, el pediatra japonés Otokata Higashi describió un hallazgo idéntico —la distribución irregular de mieloperoxidasa en los gránulos de los neutrófilos— en una serie japonesa. Fue Atsushi Sato quien, en 1955, propuso vincular ambos nombres al síndrome. La primera descripción clínica completa, sin embargo, corresponde al pediatra cubano Antonio Béguez César, que ya en 1943 había documentado la tríada de albinismo, infecciones y neutropenia en tres hermanos; por eso algunas fuentes antiguas denominan al cuadro "síndrome de Béguez César".

El defecto lisosomal: de la proteína LYST al gránulo gigante

Los lisosomas son los orgánulos encargados de degradar materiales dentro de la célula: bacterias fagocitadas, restos celulares, proteínas en desuso. En condiciones normales, la proteína LYST controla el tamaño de estos compartimentos y coordina su fusión con las vesículas de transporte intracelular. Cuando LYST está mutado, esa regulación se pierde. Los lisosomas se fusionan entre sí sin freno y dan lugar a gránulos gigantes visibles al microscopio óptico, un hallazgo que constituye el sello morfológico del síndrome.

Las consecuencias varían según el tipo celular afectado. En los granulocitos y las células NK, los gránulos gigantes no migran correctamente hacia la membrana celular: la fagocitosis se inicia con normalidad, pero la destrucción intracelular de las bacterias queda comprometida. En los melanocitos, los melanosomas agrandados no se transfieren bien a los queratinocitos vecinos, lo que reduce el depósito de melanina en la piel y el cabello sin anularlo por completo —de ahí el albinismo parcial, no total—. Y en las plaquetas, los gránulos densos (que almacenan serotonina y ADP, necesarios para la agregación) están igualmente alterados, lo que explica la tendencia hemorrágica leve.

Manifestaciones principales

El cuadro clínico del CHS suele hacerse evidente en los primeros años de vida, aunque existe una forma atenuada que puede pasar inadvertida hasta la adolescencia o la edad adulta. La presentación clásica reúne tres ejes.

El albinismo oculocutáneo parcial es, con frecuencia, el primer signo que llama la atención: el cabello adquiere un brillo metálico plateado, la piel es más clara de lo esperable para el grupo étnico y los ojos muestran hipopigmentación del iris, fotofobia y nistagmo. No se trata del albinismo completo de otras formas oculocutáneas: la pigmentación está reducida, pero no ausente.

Las infecciones recurrentes constituyen el eje más grave durante la infancia. Predominan las infecciones bacterianas piógenas de piel, mucosas y vías respiratorias, consecuencia directa de la neutropenia y de la incapacidad de los neutrófilos para destruir los microorganismos fagocitados. La función de las células NK también está disminuida, lo que amplía la vulnerabilidad a ciertos virus.

El tercer eje lo forman las alteraciones neurológicas, que progresan con la edad: neuropatía periférica, debilidad muscular, ataxia y, en fases avanzadas, deterioro cognitivo. Incluso los pacientes que reciben trasplante de progenitores hematopoyéticos pueden desarrollar estas manifestaciones neurológicas a largo plazo, porque el trasplante corrige la inmunodeficiencia pero no revierte el defecto lisosomal en el sistema nervioso.

La fase acelerada

Entre el 50 y el 85 % de los pacientes con la forma clásica del CHS desarrollan en algún momento lo que se denomina "fase acelerada": una linfohistiocitosis hemofagocítica en la que los linfocitos T y los macrófagos proliferan sin control e infiltran hígado, bazo, ganglios y médula ósea. El desencadenante suele ser una infección viral —con frecuencia por el virus de Epstein-Barr—, aunque no en todos los casos se identifica el agente.

Clínicamente se manifiesta con fiebre alta sostenida, hepatoesplenomegalia progresiva, pancitopenia, ictericia y hemorragias. Es la principal causa de mortalidad del síndrome y, sin intervención, resulta letal en la práctica totalidad de los casos.

Diferenciación con síndromes de albinismo e inmunodeficiencia

El síndrome de Hermansky-Pudlak comparte con el CHS el albinismo oculocutáneo y la diátesis hemorrágica por defecto de gránulos plaquetarios, pero no cursa con inmunodeficiencia significativa ni con gránulos gigantes leucocitarios. El subtipo HPS-2 (por mutaciones en AP3B1) es el que más se aproxima al CHS porque sí presenta neutropenia, pero carece del hallazgo patognomónico del frotis.

El síndrome de Griscelli constituye otro diferencial directo: albinismo plateado del cabello e inmunodeficiencia con riesgo de fase acelerada hemofagocítica, pero causado por defectos en proteínas distintas (Rab27a en el tipo 2, miosina Va en el tipo 1). A diferencia del CHS, los leucocitos en el Griscelli no muestran gránulos gigantes, lo que permite la distinción mediante un simple frotis de sangre periférica.

El albinismo oculocutáneo completo (tipos I a IV), por su parte, no se acompaña de inmunodeficiencia ni de gránulos anómalos: el defecto se limita a la vía de síntesis de melanina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "Chédiak-Higashi"?

De dos médicos que describieron de forma independiente las anomalías hematológicas del síndrome. Moisés Chédiak, hematólogo cubano de ascendencia libanesa, las publicó en 1952; Otokata Higashi, pediatra japonés, en 1954. Atsushi Sato vinculó ambos nombres un año después. La primera descripción clínica completa, sin embargo, es anterior: la realizó el pediatra cubano Antonio Béguez César en 1943.

¿Es lo mismo el síndrome de Chédiak-Higashi que el de Hermansky-Pudlak?

No. Ambos combinan albinismo y defecto de gránulos plaquetarios, pero el Chédiak-Higashi añade inmunodeficiencia grave con gránulos gigantes en los leucocitos, algo que no ocurre en el Hermansky-Pudlak salvo parcialmente en su subtipo HPS-2. La vía molecular es distinta: gen LYST en el CHS frente a genes del complejo BLOC en la mayoría de formas del Hermansky-Pudlak.

¿Cómo se detecta el síndrome en un frotis de sangre?

El hallazgo clave es la presencia de gránulos gigantes dentro de los neutrófilos y otros leucocitos, visibles con la tinción habitual de Wright-Giemsa. Esos gránulos son lo bastante grandes y característicos como para levantar la sospecha en un examen de rutina, aunque la confirmación exige estudio genético del gen LYST.

¿Por qué el cabello tiene brillo plateado?

Porque los melanosomas —los orgánulos que fabrican y almacenan melanina— están agrandados y mal distribuidos dentro de los melanocitos del folículo piloso. Al microscopio de luz polarizada, el tallo del cabello muestra acúmulos irregulares de pigmento que dispersan la luz y producen ese reflejo metálico tan distintivo.

¿Por qué el trasplante corrige la inmunodeficiencia pero no la neuropatía?

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos reemplaza las células del sistema inmunitario —neutrófilos, células NK, linfocitos— por células del donante que sí expresan una proteína LYST funcional. Pero las neuronas y las células de Schwann no derivan de la médula ósea y siguen portando la mutación, de modo que el deterioro neurológico progresivo puede continuar a largo plazo.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Síndrome de Chediak-Higashi. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. National Library of Medicine / MedlinePlus Genetics. Chediak-Higashi syndrome. MedlinePlus Genetics.
3. Manual MSD, versión para público general. Síndrome de Chédiak-Higashi. Trastornos inmunológicos.
4. Lozano ML, Rivera J, Sánchez-Guiu I, Vicente V. Towards the targeted management of Chediak-Higashi syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2014.